免疫疗法（免疫细胞治疗）的疗效和成绩

最近，在论文中发表了每个疾病的调查结果。
在实施了6次免疫细胞治疗，在治疗前后进行评价的患者中，报告了以下内容。

整个癌症

Takimoto R, et al., Cytotherapy. 2023 Jul 22:S1465-3249(23)00984-2.

• 2015年10月至2022年9月末登记病例3839名，年龄中位数64岁（范围13～97岁），20005名（52.2%）64岁以上，1834名（47.8%）未满64岁。男性为1846名（48.1%），女性为1993名（51.9%），男女比例为1:1.08（1846:1993）。PS0为2552名（66.5%），PS1为781名（20.3%），大多数患者的PS在初诊时为0或1（86.8%），3234名（84.2%）为进展或复发例。
• 接受免疫细胞治疗的大多数患者为进展·复发例（3234名，84.2%），而484名患者（12.6%）为防止复发的目的。另外，507名（21.3%）没有联合疗法，873名（36.7%）与化学疗法联合实施免疫细胞治疗。
• 2015年10月～2022年9月30日的7年间，共实施了31890次免疫细胞治疗，其中960名（3.0%）报告了不良事件。在每次治疗的不良事件中，αβT细胞疗法对3470名患者实施了19661次，不良事件363件（1.8%），γ-δT细胞疗法对175名患者实施了845次，有9件（1.1%）NK细胞疗法对164名患者实施626次，10次（1.6%），树突状细胞疫苗疗法对1416名患者实施10748次，发生578次（5.4%）。不良事件的内容中，注射部位反应（449件）最多，树突状细胞疫苗疗法占94.2%。发热（228件）及倦怠感（141件）作为与阿尔法·βT细胞疗法相关的不良事件被报告，瘙痒症（131件）也作为与树突状细胞疫苗疗法相关的局部症状被报告。需要住院的不良事件（发热、间质性肺炎、腹痛）有3例报告，均为原疾病（癌）或联合治疗所致。

固体岩

Takimoto R, et al., Anticancer Res. 2022 Aug;42(8):4179-4187.

• 以1999年至2015年作为术后辅助疗法接受1个疗程以上免疫细胞治疗的固体癌病例141例（肺癌26例、胃癌21例、胰腺癌17例、大肠癌36例、乳腺癌41例）为对象进行了研究。对开始免疫细胞治疗后的固体癌全部病例的全部生存期进行了分析，3年、5年、10年生存率分别为86.6%、80.9%、74.5%，而无病生存率在3年、5年、10年生存率分别为72.8%、70.5%、58.5%。
• 各癌种的全生存期、无病复发期由全癌协（https://ganjoho.Jp/reg_stat/statistics/brochure/hosp_c_reg_surv.html）报告的生存率相比，接受同等或免疫细胞治疗的患者的结果更好。

脑瘤

Kanemura Y, et al., Anticancer Res. 2017 Jul;37(7):3921-3932.

• 对23名恶性脑肿瘤患者（有特莫佐洛米特治疗的14人（TMZ组）和9名没有特莫佐洛米特治疗的9人（非TMZ组）实施了α-βT细胞疗法。在阿尔法·βT细胞疗法中未报告严重不良事件。
• TMZ组3名为部分缓解（PR），7名为稳定（SD），病情控制率为71.4%。另外，通过5次αβT细胞疗法，总淋巴细胞数显著改善。5名胶质芽肿生存期中值为21.4个月。
• α-β-T细胞免疫疗法的耐受性高，有助于T细胞免疫状态的障碍或不平衡，TMZ及放射线疗法引起的淋巴细胞减少症的恢复。

胃癌

Miura M, et al., Cancer Med. 2020 Jul;9(14):4907-4917.

• 对30名结束了6次阿尔法βT细胞疗法的胃癌患者治疗前后的外周血单核球进行了分析，结果治疗后其分布发生了很大变化。CD4+辅助T细胞的频率降低，但CD8+杀伤T细胞的频率增加。PD-1+Treg频率增加的患者预后明显好于减少的患者。

Takimoto R, et al., Anticancer Res. 2017Jul;37(7):3947-3954.

• 以242名被诊断为阶段IV进展胃癌的患者为对象进行了研究。与化疗、手术、放疗等标准疗法联合或不联合接受免疫细胞治疗。
• 通过免疫细胞治疗，进展胃癌患者的生存期中值延长至21.5个月。作为前治疗接受手术的患者预后良好。与免疫细胞治疗结合使用，病情稳定（SD）或部分起效（PR）的患者比进展（PD）的患者预后良好。在免疫细胞治疗中未报告严重不良事件。

胰腺癌

Kumai T, et al., Cytotherapy. 2021 Feb;23(2):137-145.

• 将77名不能切除的进展胰腺癌患者单独进行阿尔法·βT细胞疗法或与化疗或化学放射线疗法并用，进行了6次治疗。通过αβT细胞疗法，生存期中值为18.7个月，与单独进行化疗的患者的6.2～11.1个月相比延长了。
• 免疫细胞治疗降低外周血中CD3+CD4+CD8-T细胞频率，增加CD3+CD4-CD8+T细胞频率。

Makita K, et al., Anticancer Res. 2018 Jul;38 (7) 4353-4360.

• 全身状态良好（PS:0.1）在早期开始治疗的患者中，通过与抗癌剂、放射线治疗等其他治疗并用免疫细胞治疗，预后明显良好。
• 在免疫细胞治疗中，通过同时使用αβT细胞疗法和树突状细胞疫苗，得到了比接受其他免疫细胞治疗的病例预后明显良好的结果。

Hirooka Y, et al., Oncotarget. 2017 Dec 5;9(2):2838-2847.

• 以15名局部进展胰腺癌患者为对象，进行了唑来膦酸脉冲树突状细胞（Zol-DC）的肿瘤内局部注射、吉西他滨（GEM）及α-βT细胞疗法。15例中有7例出现病情稳定（SD），几乎所有病例都有长期的临床效果。15例总生存期中值为12.0个月，无恶化生存期中值为5.5个月。
• 治疗前嗜中性粒细胞/淋巴细胞比（NLR）小于5.0的患者生存期明显较长。

大肠癌

Yu Okazawa, et al., Oncology Letters. 2024 F January 15, 2024 101.

• 对预定根治手术的6名局部进展（cT3/T4或cN+）直肠癌（腺癌）患者（男性5名，女性1名），在6个疗程内实施术前化疗+免疫细胞疗法（mFOLFOX6+αβT细胞），结束后实施手术，调查术前化疗+免疫细胞疗法的安全性和有效性。
• 作为mFOLFOX6引起的不良事件，1名患者出现了等级3的中性粒细胞减少症。
• 演奏效率为67%，舞台改善（Downstaging）在5名患者中被确认（83%）。关于组织学效果，2例为等级1a，4例为等级2。
• 对于免疫学反应（肿瘤内浸润淋巴细胞TIL分析），CD4+和CD8+T细胞浸润率均在3名患者治疗后增加。在外周血分析中，所有患者总淋巴细胞数保持不变，CD8+T细胞数在2名患者中增加到治疗前的3倍以上，但可能与TIL的变化无关。
• 术后追踪期中值24个月时，1名患者发生肝转移和肺转移，但全部存活。
• 术前化疗+免疫细胞疗法（mFOLFOX6+αβT细胞）可作为进展直肠癌的治疗安全实施，免疫细胞疗法的有效性，特别是预防复发的抗肿瘤免疫诱导的验证今后也将继续。

Yamada T, et al., Anticancer Res. 2020 Aug;40(8):4763-4771.

• 以转移性大肠癌患者32例为对象，在作为一次化疗的贝伐西斯马布中并用阿尔法·βT细胞疗法时，奏效率为68.8%，病势控制率为87.5%。而且，无恶化生存期中位数为14.2个月，全生存期中位数为35.3个月。
• 在免疫细胞治疗中未报告严重不良事件。
• 作为转移性大肠癌的主要治疗，使用αβT细胞疗法的化学免疫疗法可能是有用的。

Takimoto R, et al., Anticancer Res. 2019 Aug;39(8):4525-4532.

• 以198名同时使用1次化疗的进展大肠癌患者为对象，通过单变量分析及多变量分析，研究了全部生存期与各种临床因素的相关性。单变量分析显示，接受了PS0、贝伐西斯马布、含有卡维西他滨的雷阿曼（Cap）并用的免疫细胞治疗的进展大肠癌患者预后得到改善。另外，多变量分析显示PS=0、免疫细胞治疗和Cap的并用对进展大肠癌患者的生存有益。

Shuchun Li, et al., Transl Cancer Res. 2019 Apr;8(2):693-698.

• 阶段IV的大肠癌患者接受腹腔镜下下部前方切除术和左肝转移癌切除术，对不能切除的肝转移使用卡佩西他滨时，暂时下降，但之后CEA明显上升。实施免疫细胞治疗（αβT、NK）后，CEA由14.7降至6.1ng/mL，4次细胞治疗为1.9ng/mL，恢复正常范围（<5ng/mL）。经过19个月的观察，未发现复发。
• 在免疫细胞治疗中未报告严重不良事件。

Yoshida Y, et al., Anticancer Res. 2017 Jul;37(7):3941-3946.

• 以IV期大肠癌患者6人为对象，进行COMVI试验（每21天治疗周期实施XELOX疗法、贝伐西斯马布、阿尔法·βT细胞疗法），总奏效率为83.3%[完全奏效2例（33.3%），部分奏效3例（50.0%），病情稳定1例（16.7%），无进展例]。
• 无加重生存期中值为567天，总生存期中值为966天。大部分不良事件为轻度至中度，未发生等级4的不良事件。1例中经历了3级高血压和肠梗阻。几乎没有与免疫疗法相关的毒性。

Ishii F, et al., Anticancer Res. 2017 Jul;37(7):3933-3939.

• 作为一次化学免疫疗法，分析了5例实施卡维西他滨和奥沙利铂（XELOX）+贝伐沙星+阿尔法·βT细胞疗法后接受肝切除术的患者。手术2例为肝部分切除术，2例为腹腔镜下肝部分切除术，1例为亚区域切除伴肝部分切除术。Clavien-Dindo分级3A以上术后无并发症，安全施行。

Yoshida Y, et al., Anticancer Res. 2016 Jul;36(7):3741-3746.

• 对15例进展或复发阶段IV的大肠癌患者，作为化学免疫疗法的首选，实施了XELOX+贝伐西斯马布+阿尔法·βT细胞疗法，结果无恶化生存期中值为21.3个月。演奏效率为80%（完全演奏效果（CR）＝26.7%、部分演奏效果（PR）＝53.3%、稳定（SD）＝20%、进行（PD）＝0%）。·大部分不良事件为轻度至中度，几乎没有伴随免疫疗法的毒性。

乳癌

Takimoto R, et al., Anticancer Res. 2021 Aug;41(8):4133-4141.

• 对127例进展、复发乳腺癌患者进行了分析。免疫细胞治疗开始时PS良好，无肝、胸膜转移，无抗癌药物治疗史，可联合手术的病例预后良好。通过免疫细胞治疗和其他治疗的并用，有可能得到进展·复发乳腺癌的生存期的改善。

食道癌

Takimoto R, et al., J Med Case Rep. 2021 Apr 8;15(1):191.

• 低容量的尼泊马布和免疫细胞治疗的联合在2例进展食管癌中有效。
• 研究了ICI和阿尔法βT细胞并用疗法前后的淋巴细胞分布，发现αβT细胞、γδT细胞、CD8阳性T细胞等T细胞无论哪个病例都增加了。·免疫检查点抑制药（ICI）与αβ-β-T细胞疗法联合使用可能成为进展食管癌的治疗策略。

Nanami T, et al., Esophagus 2017 Oct 14:4:303-308.

• 对5名复发食管扁平上皮癌患者行αβT细胞疗法，以CD4/CD8比值、血清肿瘤标志物、CT扫描评价疗效。
• 5例中有3例根据原反应完成6个疗程的细胞治疗，观察到治疗的有用性。其余2例中断治疗。所有病例都没有与免疫细胞治疗相关的副作用。

子宫颈
（神经内分泌癌）

Goto S, et al., Anticancer Res. 2020 Aug;40(8):4741-4748.

• 在成为调查对象的17人中，在诊断时已经不能根治切除的阶段4或手术中能够切除癌症的复发的进展·再发病例为12，该12例的生存期中央值以癌症诊断时为起点计算为49.7个月以免疫细胞治疗开始时为起点计算，为24.4个月。另外，从免疫细胞治疗开始时开始的全部生存期间，1年生存率为63.6%，5年生存率为25.5%。
• 发生肝转移和脑转移等远处转移的2人，通过手术、放射线治疗、化疗和免疫细胞治疗，分别在101个月和55个月内没有复发而生存。在免疫细胞治疗开始时没有复发的两个初始阶段（Ib期和IIb期）分别存活51.2个月和87.3个月，没有复发。

子宫
（子宫体癌、
宫颈癌）

Takimoto R, et al., Anticancer Res. 2020 Aug;40(8):4729-4740.

• 对接受免疫细胞治疗的187例进展·复发子宫体癌进行了分析。
• 单变量分析的结果显示，没有化疗前治疗史或没有肝转移的病例预后良好。
• 在多变量分析中，没有肝转移的病例和没有肺转移的病例预后良好。

胆管癌

Kida A, et al., Int J Cancer. 2023 Sep 7.

• 对18例不能切除或复发的胆道癌患者，进行αβT细胞疗法单独或与化疗的αβT细胞疗法的并用治疗，并用流式细胞仪评价轮廓。
• 肝内胆管癌（iCCA）14例，远端胆管癌（dCCA）4例。治疗1个疗程后，9例iCCA和4例dCCA进展（PD），5例iCCA稳定（SD）。总生存期（OS）中位数延长至21.9个月。
• iCCA中的辅助T细胞从70.3%减少到65.5%，杀手T细胞从27.0%增加到30.6%。iCCA中CD3+T细胞和αβT细胞增加，OS延长。PD组中iCCA的CD3+T细胞和αβT细胞分别从63.5%减少到53%、61.6%减少到52.2%。SD组中，辅助T细胞从65.8%减少到56.9%，杀手T细胞从30.1%增加到38.3%。