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J型只有在你的皮肤下才是整个水世界,在那里,数以万亿计的细胞会迸发、跳动、蠕动、分泌,完成所有让你活下去的复杂任务。它们都有相同的遗传密码。但他们用它做的是神经元和抽搐的肌肉纤维之间的区别。

大约从十年前开始,一群科学家开始对人体的每一个组织进行细胞普查,利用一种称为单细胞RNA测序的强大新技术,找出其中真正存在的细胞。它阐明了细胞利用基因组的哪些部分来执行其独特的任务。国际合作努力,称为人类细胞图谱自那以来,已经包括来自83个国家的2000多名研究人员。周四,他们报道了一项重大成就:绘制了33个器官上一百多万个细胞的详细地图。

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里程碑式的组织图谱在《科学》杂志的四项研究中发表。Wellcome Sanger研究所细胞遗传学主管、人类细胞地图集联合主席Sarah Teichmann周二告诉记者:“你可以把它想象成人体的谷歌地图。”。

一项研究她的团队测序了来自成人全身33万个免疫细胞的RNA,而在另一个,他们对产前组织中免疫细胞的发育进行了分类。他们发现,随着感染性T细胞的发育,他们从彼此交谈中学习的东西与从亲本组织中学习的一样多。破译这个分子密码可以让研究人员更好地设计T细胞的功能比如抗癌Teichmann说:“这些见解对增强或抑制免疫反应以对抗疾病的治疗以及设计疫苗都有意义。”。

第三篇论文由联合主席Aviv Regev领导,他是单细胞测序的先驱之一现在领导Genentech的研发描述了布罗德研究所(Broad Institute)的研究人员如何从冷冻组织中创建20万个细胞的跨组织图谱。利用机器学习,他们扫描了图谱,以确定与8000种遗传病相关的细胞类型。雷格夫告诉记者:“我们希望通过使用这些地图,我们能够更好地了解疾病发生的确切部位。”。“这将使我们能够开发出更精确的诊断方法和新的治疗方法。”

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Stephen Quake,美国Chan Zuckerberg Biohub网络人类细胞地图集组织委员会成员,提供了更新来自Tabula Sapiens财团,该财团与其他许多工作不同,正在收集序列来自单个捐赠者的细胞到目前为止,它提供了一幅来自15名新近死亡个体24个器官的近500000个细胞的肖像。

STAT与Quake讨论了这一科学里程碑以及接下来的事情。下面是对话的摘录,为了清晰起见,对其进行了轻微编辑。

该联盟现在已经绘制了33个器官的100多万个单个细胞的地图,这是一项重要的壮举,如果你愿意的话,这是人类细胞图谱的初稿。你感觉怎么样?

这是一个重要时刻。大约在2011年和2012年,世界各地有四五个人说我们应该建立一个全有机体细胞图谱。所以很高兴看到这一切都实现了。但是的,这绝对是第一稿。这样,就可以很好地类比人类基因组计划。

当第一个人类基因组发表时,它是一个基因组草案。有各种各样的差距和缺失的东西但它还是非常有用。20年后的今天,我们看到第一个端粒到端粒真正完成了人类基因组,增加了价值我也以同样的方式思考这些细胞图谱。这些是草稿。我们并不是说我们发现了人体中的每一种细胞类型,甚至每一种组织,但天哪,这将非常有用。

研究人员是如何开始使用它们的?

我有一位同事想用它来研究脑癌。他正在寻找潜在的药物靶点,并想在体内其他地方寻找意外的毒性。我认为很多人都在这样做。他们有一个对疾病感兴趣的药物靶点,他们想知道该蛋白在哪里表达——什么其他类型的细胞,什么其他组织——因为针对该靶点制造药物会影响除你想要的组织以外的其他组织。

另一个很好的例子是一篇论文这已经被我的一个学生Sevahn Vorperian发布了,她在那里用地图册了解了一些关于液体活检她意识到她可以使用Tabula Sapiens来分解无细胞转录组和来源的细胞类型。这引起了诊断界的极大兴趣。

有了这个想法,你可以查看来自血液中循环的RNA的疾病特征,并将其追溯到发生功能障碍的特定细胞?

没错,没错。

人类细胞地图集联盟采取了一种一次一个组织的方法,不同的研究小组致力于他们的专业组织。Tabula Sapiens有何不同?

我们带来的是如何进行这些多器官实验。这本身就是一个巨大的合作。你知道从一个捐赠者身上获取所有这些器官的想法以前从未实现过。因为这些是活体捐赠者,我们真的必须让每个人都到那里,因为这些人正在接受手术与器官采购组织合作在外科医生采集器官进行捐赠时保存组织。]这是一个巨大的管理挑战。这对我个人来说是一个很大的提升,因为我一直在经营一个小型实验室,我必须学习如何进行大科学。

但观察同一个人的组织有一个很大的优点,那就是你可以控制各种各样的事情,比如遗传背景、表观遗传效应、环境暴露。这让我们可以做一些事情,比如研究拼接。每个基因都有不同的片段,可以拼接进或拼接出,这取决于所使用的片段。目前尚不清楚的是,剪接是否取决于细胞类型。我们在这里绘制了这张图,根据细胞类型发现了剪接用法中非常有趣的变化,我们发现了一大堆以前从未见过的新剪接。

人类细胞图谱是您前面提到的人类基因组项目的继承者。你认为它在哪些方面继承了那个时代所定义的大科学传统?它以什么方式创造了新的遗产?

它肯定分享了大科学的某些方面。这需要世界各地许多团体和许多人之间的大量协调。它所面临的问题是其他方式无法解决的,因为我们需要各种各样的专业知识和贡献。但它在几个方面也有所不同。

这更像是学院式的。人类基因组计划是一个以尖刻著称的项目。

你把这归功于什么?

这可能是个性的作用。基因组计划中有一些大人物参与,但他们并没有真正相处融洽。阿维夫和莎拉是这个项目的联合主席,我和他们的关系要好得多。同样,在这种情况下,没有私人努力,因此没有公私竞争。

另一个区别是成本。第一个人类基因组花费了30亿美元。我们从战略上决定等到技术变得更便宜一些。如果基因组计划再等上五年,成本就会低得多。我和克雷格·文特(Craig Venter)(他领导了人类基因组测序的私人工作)谈过这件事,我问他早点做是否值得。“哦,这绝对是值得的。我们学到了很多,”他告诉我。我不确定我是否同意这个评估。但是,当我们认为成本效益是正确的时,人类细胞地图集团队在做这件事上的态度是一致的。

这很重要,因为我认为我们正在尝试的工作比基因组测序要困难得多。原因是基因组测序是一个非常明确的化学问题。这是一个试管,里面有一些化学物质。告诉我化学物质是什么——化学物质是DNA分子。虽然了解这些细胞的性质,但它们要复杂得多。这不是化学问题,而是生物问题。而且很难将其抽象为一个简单的度量。

因为你真正要做的是重新定义这种或那种细胞的参数。这不仅仅是细胞的外观或生存位置,而是每个细胞都在运行的基因程序。那么,你如何决定向下钻取的深度——你在哪里实现这些截止点?

这是一个很好的问题,也是一个开放了很长时间的问题。细胞状态和细胞身份之间的区别是什么?从我的角度来看,我认为这还不是一个已经解决的问题。社区仍在与之斗争。我们仍在琢磨这些物体的基本性质。

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