世界人口正在迅速老龄化。由于没有有效的药物治疗，与年龄相关的认知能力下降是一个重大的生物医学挑战。然而，老龄化对男性和女性的平均影响不同——世界上大多数女性的寿命都比男性长，而且在许多人群中，随着时间的推移，认知能力下降的情况似乎更少，脑组织损失也更少。然而，与男性相比，许多女性的性激素水平急剧下降，这可能使她们的下降与男性有所不同。可能与性染色体和性激素有关，但大脑老化和认知衰退的这些基本差异背后的确切机制——无论是在性别之间还是在性别内部——仍基本未知。了解是什么使一种性别更容易衰老或更具抗衰老能力，将揭示出新的治疗目标，使每个人都受益。
我们将通过研究包括蠕虫、小鼠和人类在内的不同物种的衰老，来寻找导致认知衰老的性生物学的基本机制。为了找到参与这些过程的关键基因和途径，我们将研究独特的小鼠性生物学模型，包括具有不同剂量X和Y染色体的小鼠，性腺从雄性转换为雌性的小鼠，反之亦然，以及随着动物年龄的增长，X染色体基因的表达可以在大脑中精确定位的小鼠。我们还将在人类中寻找控制性生物学和改变认知老化的遗传变异，并测量这些变异如何改变基因表达。我们将整合和整理来自小鼠和人类的研究结果，改变蠕虫和小鼠中目标基因的表达，并评估这是否会增强或恶化与年龄相关的大脑功能。我们希望找到调节性激素和性相关基因的网络，在神经元和其他细胞类型中识别新的靶点，并在细胞和系统水平上验证这些靶点。我们还将绘制大脑中活性和非活性X染色体基因的表达随年龄变化的图。我们预计，通过将重点放在性生物学上，这些基础性和里程碑式的研究将确定对不同物种的认知老化至关重要的生物因素，为未来深入研究其细胞和分子途径奠定基础，并为新型个性化疗法铺平道路。如果我们在理解性激素和性染色体的生物学效应方面取得了成功，我们希望性别和性别的个体最终都能受益。