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我们将开发一个集中的数据库，以集成西蒙斯关于可塑性和大脑老化项目的各种合作产生的数据。这种类型的数据库是必不可少的，因为不同的物种和物种中的个体遵循不同的大脑老化轨迹，研究人员需要一个参考框架来链接它们。我们开发的框架将包括衰老的表面特征，如寿命、行为、大体形态和功能变化，以及深层特征，如细胞状态的改变、信号通路的出现和衰减，以及潜在遗传和细胞损伤的积累。总体目标是开发一个数据库和接口，使模型系统和人类对大脑老化的认识保持一致。

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随着年龄的增长，我们的学习和记忆能力开始下降，即使没有与年龄相关的痴呆症。我们还没有确定衰老大脑中发生的关键分子变化，或者这些变化如何影响可塑性，大脑重新连接的能力。为了开发干预措施来减缓或扭转这种衰退，科学家必须首先从分子和细胞水平描述这些变化，并确定大脑中调节这些过程的关键基因。这两项任务都具有挑战性。我们将利用人类和许多不同生物之间的遗传相似性，从蠕虫到鱼类，从小鼠到非人灵长类动物，来研究这些生物的学习能力，这是可塑性的行为测量，是如何随着年龄变化的。这种方法可以确定衰老大脑中一组跨物种保守的可塑性核心中枢，以及物种特异性变化。我们将评估这些调节因子在不同细胞类型、同一物种的个体和物种之间的保守程度。有希望的潜在治疗靶点是跨物种共享的靶点，使用多个模型系统并整合跨物种的信息将产生大于单个系统总和的信息。

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我们的学习、记忆和决策能力会随着年龄的增长而变化。例如，年长的老鼠学习新任务需要更长的时间，而且表现不如年轻的老鼠。我们的目标是发现支持学习、注意力和决策的神经回路是如何随着年龄的增长而演变的，以及这些变化是如何促成与年龄相关的行为变化的。我们的假设是，许多与年龄相关的行为和学习能力差异不是由神经退行性变引起的，而是由神经回路的主动重塑引起的。为了验证这个假设，我们将跟踪小鼠从基因表达到复杂行为的所有与年龄相关的变化。我们将使用一个自动化系统来描述自发行为，并测量两个互补任务的学习和专家表现，这两个任务已经在年轻成年动物中进行了彻底测试。接下来，我们将测量和操纵皮层和皮层下结构中的神经活动，以确定哪些大脑区域反映了行为的变化，以及这些变化在生命周期中何时最为显著。我们还将追踪健康老龄化期间这些大脑区域发生的突触、细胞和接线变化。除了探索神经变化外，我们还将研究神经胶质细胞如何导致年龄相关性衰退。我们小组先前的研究表明，胶质细胞中一组活跃的基因可能会导致其中一些变化。我们将确定沉默这些基因是否可以防止与年龄相关的学习和决策能力下降。综上所述，这些方法将大大提高我们对突触、电路和行为中与年龄相关的变化的神经基础的理解。

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衰老伴随着深度睡眠和睡眠结构的显著降低。由于睡眠在大脑中扮演着几个重要角色，随着年龄的增长，睡眠不足可能会导致认知能力下降，例如，睡眠不足可以预测老年人的个人记忆能力。睡眠期间，神经胶质细胞和淋巴系统有助于清除清醒时积聚在脑细胞中的代谢废物，减少炎症，恢复健康的神经环境。睡眠对调节神经可塑性也至关重要。清醒时，大脑中突触的大小和数量以及整体兴奋性都会增加。睡眠可以恢复基线，防止大脑变得过度兴奋。

目前尚不清楚与年龄相关的睡眠减少是如何干扰认知功能的。我们假设，睡眠质量恶化会损害废物的清除，引发低度神经炎症，减缓新脑细胞的生成，并抑制突触可塑性。我们的合作将确定鱼类、小鼠和人类睡眠期间的胶质细胞功能如何随年龄变化，以及这些变化如何影响炎症和神经可塑性。我们将确定改善睡眠质量和增强胶质废物清除系统是否会使动物对与年龄相关的认知衰退更具弹性。我们将研究影响废物清除的机制，并确定这些机制的调节如何影响可塑性、记忆和新神经元的诞生。研究结果将突出潜在的生物标记物，这些生物标记物可用于评估随年龄增长的睡眠相关损伤，以及减缓睡眠相关认知下降的目标。

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睡眠如何维持终生的突触脂质功能？大脑在数天、数月和数年内保持广泛稳定的回路功能，这反映在对突触连接和神经元形态的精确调节上。由于中枢神经系统中的大多数神经元在成年人的一生中都能存活，因此维持大脑功能的稳态过程必须在长时间内近乎完美。与此同时，衰老几乎不可避免地会削弱认知功能，这可能反映出这些体内平衡过程中的微小失衡是如何逐渐累积，从而削弱单个细胞和特定电路的功能。我们假设睡眠是一种反复出现的状态，对神经元的完整性具有基本的稳态功能，因此是衰老影响的关键调节器。睡眠完整性对记忆和认知至关重要，正常衰老时的睡眠碎片被认为是认知和记忆能力下降的原因。此外，睡眠在调节细胞质膜组成、突触强化和轴突修剪方面的功能在不同物种中高度保守，并已在苍蝇、斑马鱼、小鼠和人类中得到证实。此外，虽然涉及突触可塑性和神经元生物学的蛋白质已被广泛研究，但形成神经元特异性类脂膜的稳态过程在很大程度上尚不清楚。这项提议的目的是了解睡眠依赖的分子机制，这些分子机制是神经元膜功能在长时间尺度上维持的基础。

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随着年龄的增长，大多数人的认知能力会正常下降，包括记忆力。这些变化是衰老的自然组成部分，与记忆损伤或认知衰退的病理原因无关。然而，认知老化的速度因个体而异，一些人甚至在晚年也表现出较高的认知功能，这一现象被称为“认知弹性”，即认知功能优于根据年龄预测的认知功能。虽然与年龄相关的认知能力下降的原因基本上还不清楚，但遗传率估计表明，已确认的遗传因素对与年龄相关认知恢复力有很大影响。这些因素的识别为开发新的治疗方法以增强和保护老年人的认知功能提供了机会。随着人口老龄化，对此类干预措施的需求变得越来越迫切，但由于无法从成功老龄化的人那里获得脑组织，以及无法对整个生命周期的认知功能进行纵向测量，因此，理解人类认知恢复机制的努力受到了限制。模型生物（如小鼠）是一种强有力的工具，可用于研究控制认知恢复力的潜在遗传和分子机制，但大多数模型未能捕捉到人类种群中存在的自然遗传变异，限制了翻译的适用性。

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疾病预防和治疗的进步使人类的寿命比以往任何时候都长。我们现在面临着以可比的方式增加健康寿命的挑战。我们如何帮助人们尽可能长时间保持支持多方面、独立生活方式所需的正常心理功能？随着正常的晚期衰老而发生的认知变化目前尚不清楚，我们目前缺乏减缓衰老的有效疗法。我们知道，大脑中与年龄相关的变化发生在分子、电路和行为层面，因此我们必须研究这些尺度中的每一个，并了解一个层面的变化与其他层面的变化之间的关系。我们的目标是了解随着年龄增长而发生的分子、电路和行为改变之间的联系，长期目标是开发有效的治疗方法，帮助在衰老过程中维持认知功能。

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随着年龄的增长，我们的身体和大脑会衰退。但在一些人中，即使到了第八和第九个十年，记忆和认知灵活性仍然很敏锐。一个挑战是找到这些人，并利用使他们如此成功地衰老的因素，同时也要弄清生活轨迹如何开始以及随着年龄的增长而发生变化的差异。我们项目的目标是描述与维持认知和记忆相关的大脑结构和功能，探索支持维持的生物和生活方式因素，并开发新的方法来描述个体在短时间内的脑老化轨迹。我们希望提供一个概念基础和经验策略，以探索维持和促进大脑健康的因素。

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世界人口正在迅速老龄化。由于没有有效的药物治疗，与年龄相关的认知能力下降是一个重大的生物医学挑战。然而，老龄化对男性和女性的平均影响不同——世界上大多数女性的寿命都比男性长，而且在许多人群中，随着时间的推移，认知能力下降的情况似乎更少，脑组织损失也更少。然而，与男性相比，许多女性的性激素水平急剧下降，这可能使她们的下降与男性有所不同。可能与性染色体和性激素有关，但大脑老化和认知衰退的这些基本差异背后的确切机制——无论是在性别之间还是在性别内部——仍基本未知。了解是什么使一种性别更容易衰老或更具弹性，将揭示出新的治疗目标，使每个人都受益。

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认知功能随着年龄的增长而下降，反映出神经元、神经干细胞、胶质细胞和血管细胞的一系列复杂而相互关联的变化。这种复杂性给研究衰老大脑的神经科学家提出了严峻的挑战。然而，一系列令人惊讶的观察结果提供了一条令人兴奋的前进道路。我们发现血液中含有蛋白质，可以恢复一些与年龄相关的认知衰退。例如，给予幼年血液中发现的老老鼠因子可以促进新神经元的生成，而新神经元的产生通常会随着年龄的增长而减慢。年轻动物的血液蛋白还可以恢复老年动物衰退的血管功能，改善血液流动，并向脑细胞输送关键营养物质。

我们已经确定了血液中具有这种作用的几种不同成分，每种成分的作用似乎不同。某些因子似乎穿过血脑屏障，直接与神经细胞和胶质细胞上的受体结合。其他因素可能作用于血管细胞，通过更好的血流或增加血管系统神经活性因子的分泌来增强神经功能。

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