从生长细胞、组织和器官到随着年龄增长修复身体，蛋白质几乎负责细胞生命的每一项任务。生物学的一个中心原则是，蛋白质序列决定蛋白质结构，结构决定其功能。但现在，一项由扁钢研究所在纽约市，这一信条不成立的突出例子已经曝光。通过将人工智能支持的稳健预测方法应用于人类肠道微生物组的蛋白质，研究人员发现了许多蛋白质序列、结构和功能不符合预期的情况。这些发现于4月26日发表于自然通信暗示了驱动肠道微生物组前所未有的生物多样性的新机制。它们还为深入研究肠道微生物组如何影响我们的健康奠定了重要基础。
他说：“这项工作改变了我们对蛋白质结构和功能的看法。”朱莉娅·科勒·莱曼，Flatiron Institute的项目负责人和研究科学家计算生物学中心（CCB）和该研究的主要作者之一。“我们发现，与较小的一组结构相关的序列和功能范围更广，这表明蛋白质功能背后的因素更为复杂。”
这项研究是由Flatiron研究所、Broad研究所、加州大学圣地亚哥分校和波兰Jagiellonian大学合作而成的，共有16位作者，采用公民科学的方法，志愿者可以使用以前由IBM主持的世界社区网格向这项研究捐赠计算能力。
蛋白质由多种氨基酸组成，这些氨基酸相互连接形成长链。随着这些链条的增长，它们会折叠起来，形成复杂而动态的三维结构。直到最近，确定这些蛋白质结构，更不用说它们的功能，还需要艰苦的实验室工作和大量资源的计算机算法。大多数传统研究似乎在很大程度上证实了这样的观点，即相似的序列会导致相似的结构，从而产生相似的功能。
近年来，强大的基于人工智能的工具使得预测蛋白质结构和功能变得更容易，从而使科学家能够将目光投向更大、更复杂的蛋白质群体。一个这样的群体存在于我们的内心。它被统称为人类肠道微生物组，比整个人类基因组含有更多的遗传多样性，但其大部分功能仍然是一个谜。一些早期研究已经显示出其功效的诱人迹象——例如，微生物组群失衡与婴儿的1型糖尿病易感性有关。但科学家认为，就充分了解微生物组对健康的影响而言，我们正处于冰山一角。
虽然今天论文背后的团队最初试图开发一个项目来确定人类肠道微生物组蛋白的结构，但他们的工作很快扩展到包括功能预测。该团队从人类肠道微生物组中提取基因序列，并使用两种称为DMPFold和Rosetta的计算方法（均由Flatiron Institute部分开发）来预测这些序列编码的大约200000个蛋白质的结构。接下来，他们使用Flatiron开发的计算工具DeepFRI来预测这些蛋白质的功能。其结果是一个不同于其他范围的蛋白质序列、结构和功能信息的存储库——一个微生物生命树。这也带来了一些惊喜。
首先，该团队注意到，大量不同的序列折叠成高度相似的蛋白质结构，这一观察结果与长期以来认为蛋白质序列在很大程度上决定其结构的观点背道而驰。随后，当研究人员检查蛋白质结构与功能之间的关系时，他们发现了结构与功能不匹配的有趣例子，确定了不同蛋白质结构导致相似功能的情况，以及其他类似蛋白质结构产生不同功能的情况。
前一种情况可以作为备用生存策略，确保多种蛋白质能够执行相同的关键功能。但研究小组表示，后一种情况特别有趣，因为它提出了一个问题，即为什么具有相似结构的蛋白质会发挥不同的作用。“可能是在相似的结构中，某种东西导致一种蛋白质中的氨基酸比另一种蛋白质发挥更重要的功能作用，”道格拉斯·伦弗鲁，CCB的一位研究科学家，也是该研究的另一位主要作者。
综上所述，这些发现提供了几个领域的关键见解。在利用强大的计算方法的过程中，该团队确定了数百个新的蛋白质结构，代表了总共148个新的蛋白折叠。其中一些新结构被预测会结合碳水化合物，这可能暗示了一种新的碳水化合物结合机制。由于已知肠道微生物组在碳水化合物分解中起作用，因此类似的发现可能会影响我们对微生物组如何影响人类健康的理解。
“这项工作在蛋白质结构和功能方面开拓了前沿，”国家儿童健康与人类发展研究所生物统计学和生物信息学分所的研究员杰米·莫顿说，他没有参与这项研究。“当你看到相同的结构和它可以发挥的所有不同作用时，这就颠覆了我们对结构-功能联系的直觉。”
Jagiellonian大学Małoplska生物技术中心生物信息学小组组长、研究合著者Tomasz Kosciolek表示，展望未来，挑战将是将这个新的数据存储库应用于微生物组的内部工作。科西奥莱克说：“到目前为止，我们一直在用与描述雨林生物多样性相同的语言谈论微生物组。”。“我们希望从更机械的角度开始讨论它，比如什么分子可以放大、抑制或改变某些生物过程。”
此外，这项工作还提供了一个“序列-结构-功能计算管道，可以让我们更深入地了解微生物组如何影响人类健康，”托米·瓦塔宁说，他是该研究的合著者，也是布罗德研究所的前博士后研究员，现为赫尔辛基大学的学院研究员。
科勒-勒曼补充道：“我们希望科学界能够团结起来，开始通过实验和计算测试这里发现的一些结构-功能关系。”。“这将使我们更接近于理解结构的哪些方面与功能最相关，并将拓宽我们对生物学中这一基本关系的看法。”
