基因紊乱可能会对一个人产生不同的影响，即使他们都有相同的突变。长期以来，这种异常现象被归因于环境或其他竞争性遗传因素的不同影响。但现在，研究人员在扁钢研究所普林斯顿大学揭示了第三个因素——随机性——如何影响疾病的发展。这项对苍蝇的研究可能有助于解释为什么具有相同基因突变的人之间存在如此多的变异性，尤其是在自闭症和精神分裂症等神经精神疾病中。研究小组在3月13日的当代生物学.
“除了突变之外，什么才是疾病发生的充分条件，这是一个基本问题，”他说斯坦尼斯拉夫·什瓦茨曼，负责人发展动力学扁钢研究所的小组计算生物学中心普林斯顿大学分子生物学教授。“我们设计了一个实验来排除基因和环境因素对疾病的影响，令我们惊讶的是，我们看到了随机性所起的重要作用，”他说。
Shvartsman的实验室领导了这项研究，博士后研究员Robert Marmion是主要作者，研究生Alison Simpkins、Lena Barrett和David Denberg也对这项工作做出了贡献。Susan Zusman、Jodi Schottenfeld-Roames和Trudi Schüpbach也为这项工作作出了贡献。
为了研究疾病的随机性问题，研究人员着眼于一类与RAS基因家族突变相关的发育障碍。这些基因编码的蛋白质在发育过程中起着重要的信号传递作用，相同的RAS突变或基因型可能导致许多不同的生理效应或表型，从身材矮小到面部畸形，再到癌症。由于越来越复杂的DNA测序，出现了更复杂的RAS图像。例如，在英国生物银行（UK Biobank），一个由50万英国参与者组成的遗传和健康信息库中，在没有异常表型的人群中发现了RAS突变。
在一系列旨在解开导致这些不同表型的因素的实验中，科学家设计果蝇产生RAS突变。在苍蝇中，突变会表现为几个可见的缺陷，例如研究人员可以看到并计算出的畸形翅膀。这些苍蝇相互繁殖，并在受控环境中生长，目的是减少可能影响疾病发展的遗传和环境因素产生的“噪音”。令研究人员惊讶的是，绝大多数（大约90%）的苍蝇翅膀都是正常的。“这很惊人，”马米恩说，“这让我们更仔细地考虑了随机性的作用。”
科学家们随后开发了一个概念模型，表明导致缺陷的生化信号——在本例中是畸形的翅膀——并非100%有效。相反，它具有随机分布的概率。辛普金斯说：“即使是在正常或‘野生型’苍蝇身上，你也会时不时地看到身体缺陷。”。在该模型中，突变只是改变了分布，从而导致更高的缺陷概率。分布的形状保持不变，并且在许多情况下仍然导致突变不会导致物理缺陷。这可以解释为什么大多数有突变的苍蝇没有缺陷的翅膀。
为了进一步减少实验中的遗传和环境变异性，研究人员将目光投向了果蝇的气管系统。该系统中的细胞在苍蝇身体两侧形成，给研究人员在同一生物体内对该系统进行两次研究的机会。马尔米恩解释说：“由于个体内所有器官的遗传组成都是一样的，你可以完全排除遗传因素的影响。”这个实验也排除了环境因素，因为果蝇身体的两侧不太可能受到不同条件的影响。
当研究人员计算出RAS突变苍蝇左右两侧的气管缺陷时，结果相互独立，支持了随机分布的观点。由于每只苍蝇的两个气管系统具有相同的基因型和环境，研究人员得出结论，动物左右两侧的差异是由随机性驱动的。
西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的儿科、遗传学和基因组学教授布鲁斯·盖尔布（Bruce Gelb）是儿童健康研究院院长，他说：“令人兴奋的是，他们在同一生物体的两面看到了不同的东西。他们在游戏中表现出随机性，这很难研究。”。（盖尔布没有参与这项研究。）盖尔布说：“如果我们想在人类遗传学方面取得进展，像这样的研究是必不可少的。我们必须弄清楚每个“桶”——遗传学、环境和随机性——对疾病的贡献。”。
这项工作也为进一步研究疾病中表型变异的性质奠定了基础，特别是在神经精神疾病中，基因型和表型之间的联系存在重大问题。“这些结果将促使科学家探索这种随机性背后的生物机制，并有助于我们在疾病中看到的深层表型变异，”他说凯尔西·马丁，执行副总裁西蒙斯基金会自闭症研究倡议西蒙斯神经科学合作组织（Simons Collaborations in Neuroscience）没有参与这项研究。
展望未来，辛普金斯计划在果蝇发育的早期研究突变的影响。她说：“我们想知道有缺陷的细胞何时以及如何出现。”。该实验室还计划进行更多的后续研究，以研究这些突变如何影响苍蝇的行为。施瓦茨曼说：“科学家第一次看到基因排列在染色体上的是苍蝇。”。“苍蝇在向我们介绍人类方面将继续发挥极其重要的作用。”
有关更多信息，请联系Stacey Greenebaum[电子邮件保护].
