上次修改日期：2022年1月12日

自2007年SFARI首次提出申请以来，孤独症研究领域发生了巨大变化。它现在确实是一个多学科领域，吸引了世界各地的顶尖研究人员。西蒙斯基金会已承诺向美国和国外的600多名研究人员提供超过5.7亿美元的外部研究支持，以服务于SFARI的使命：通过资助最高质量和相关性的创新研究，提高对自闭症谱系障碍（ASD）的理解、诊断和治疗。

SFARI科学团队经常会被问到一些版本的问题，“SFARI在申请中可能支持哪种科学？”不幸的是，鉴于该领域的复杂性和多学科性质，以及我们对于下一个重大进展可能来自何处的固有不确定性，这是一个不可能回答的问题。也就是说，我们希望与研究人员尽可能保持透明，我们认为他们是这一快速发展和富有挑战性领域的合作伙伴。

以下是我们对各种科学主题的看法，其中许多我们在以前的博客帖子。鉴于这些观点在指导我们的融资过程中的重要性，我们认为这些观点应该在我们的网站上占据更持久的位置。我们将此页面视为一个动态文档，我们计划随着科学和我们的观点的发展而更新。

作为一项首要原则，我们特别感兴趣的是那些试图跨越不同理解层次的项目，尤其是通过将基因到分子机制、神经电路到行为的见解联系起来。自闭症的病因几乎总是多因素的，但鉴于最近对自闭症遗传风险的理解取得了进展，我们认为，在“基因到生物学，行为到治疗”的框架内工作，目前提供了一条严格而容易处理的前进道路。关于为什么遗传学是基础以及如何利用遗传学来理解自闭症生物学的简要概述，请参阅SFARI研究人员最近的一篇综述德瓦南德·马诺利和马修州立大学论自闭症遗传学的现状¹.

在了解ASD遗传学方面取得的重大进展有助于突出这种疾病的异质性。构建有效的“从生物学到行为再到治疗学的基因”框架的下一步需要创新的方法来定量分析ASD行为表型。定量表型研究对于制定ASD的准确病理组织学是必要的，这对于将基因与生物学和行为联系起来以及开发未来的治疗方法至关重要。

作为第一步，在准备提案时，我们强烈建议申请人熟悉SFARI当前和过去的赠款组合以及SFARI生成资源。我们为开发这些资源付出了巨大的努力，我们希望您能够充分利用在思考您的工作如何补充和利用现有工作（但不是重复）时获得的知识。

无论提出何种确切的科学，SFARI都致力于生成严谨、可复制的数据，并与科学界共享。生物医学科学中明显缺乏再现性已经成为一个广泛讨论的话题²因此，为了支持这一重要问题，SFARI创建了一个列表方法和统计考虑潜在SFARI拨款申请人。

最新的孤独症风险评估表明，大约80%的风险来自基因改变^三。现在有100多个基因有强有力的证据表明它们是自闭症的危险因素⁴随着对不断增加的样本量的研究，这一数字将大大增加^5,6.

申请者可以在SFARI基因这是一个在线数据库，提供了一种方便而全面的方式来熟悉孤独症的遗传景观。SFARI基因列出了数百个通过各种方式与ASD相关的基因，但重要的是，它还提供了一个计分系统根据一系列标准对证据的强度进行评级。我们通常认为强候选风险基因（即错误发现概率低于10%）是那些得分为1或S（通常伴随自闭症诊断的综合征基因）的基因。你还可以找到SPARK分析的自闭症相关基因列表在这里，这些基因被认为很可能与孤独症风险有关，结果会返回给研究参与者（这些基因现在已被纳入SFARI基因列表).

由于候选基因数量如此之多，研究界需要从Simons Simplex系列（SSC）和其他较大群体的收藏品。为此，SFARI赞助了火花，该项目旨在为50000个自闭症家庭招募和生成外显子序列⁷我们预计SPARK将继续推动孤独症风险基因的发现^5,6并且还将首次实现稳健的多基因风险评分。虽然在短期内对孤独症的遗传环境进行详尽的描述可能既不可行也不必要，但更好地了解每一类遗传风险变体——从小到大，从常见到罕见——是一个重要的目标，请记住从头开始的在许多情况下，家庭影响可能会起到额外的作用⁸.

鉴于SFARI迄今为止在自闭症谱系障碍遗传学方面的广泛投资，强烈鼓励潜在申请人熟悉SFARI支持的队列，过去以基因组为重点的申请（RFA）(在这里,在这里、和在这里)和相关信息工具仔细考虑他们的研究将如何补充和利用SFARI的持续努力。特征鲜明的队列示例包括支持SFARI的子系统控制器,西蒙斯探照灯,火花、和孤独症住院患者收集（AIC）这是近年来SFARI研究工作的核心。每个队列都提供了丰富的遗传数据（基因型、外显子组和基因组序列）、表型数据（病史、心理测试和大脑成像）和生物样本(细胞系)对于许多参与者来说。

可以通过SFARI的中央数据库系统请求为一些SFARI支持的队列收集的遗传和表型数据SFARI基地（见下文“人类参与者的研究”）。规划遗传研究的研究人员还应该认识到其他孤独症基因发现工作，并准备证明他们所提议的研究的独特性。我们欢迎新的和互补的努力来识别任何类型的风险变体，并对结合跨等位基因频谱的变体分析的创新应用特别感兴趣。

鉴于自闭症遗传学的前景正在形成一个更清晰的图景，我们将科学放在首位，以提高我们对某些自闭症风险基因的变化如何影响细胞和电路，特别是可能在人类进化中保守的通路和电路的理解。了解这些途径和回路对开发各种治疗方法非常重要。

已发布的网络分析^4,9已经达成共识，大多数（当然不是所有）ASD风险基因广泛地聚集在基因表达调节器（转录因子、染色质调节剂、RNA-结合蛋白、参与蛋白修饰的基因）和突触功能调节器的类别中。其他较小的基因簇似乎在细胞骨架生物学和细胞迁移中起着重要作用。此外，一些研究小组报告了ASD风险基因的富集，特别是细胞内信号通路^10-12包括Wnt、Notch、PI3K/AKT、ERK和mTOR。

第一个包含大脑基因表达数据的网络分析^13,14提示这些风险基因中有许多集中于胎儿中期谷氨酸能神经元。基于更大数据集和正交方法的后续分析证实并深化了这一发现：特别是，许多ASD风险基因的破坏可能会对神经发生产生非常早期的发育后果。

碰巧的是，对任何数量携带ASD风险基因突变的小鼠系的研究也同样确定了神经前体细胞增殖群体神经元分化的时间和执行的早期中断^15-22有趣的发现也将这些表型扩展到了研究自闭症风险基因热带非洲爪蟾²³此外，越来越多的证据表明，这些发现也可能延伸到人类的情况。例如，源于特发性自闭症和巨头畸形患者的人诱导多能干细胞（iPSC）系有一个共同的表型：促进神经元分化的基因表达程序过早出现²⁴最近的一系列其他研究支持自闭症风险基因在人类神经发生中的聚合作用^25-32.

因此，神经元分化有序进程的中断是多个ASD风险基因和特发性ASD的潜在聚合点，值得进行更详细的研究。当然，许多问题仍然存在：在不同的基因小鼠模型中，是相同类型的神经元在其增殖过程中发生变化吗？哪些信号通路和细胞机制的中断有助于观察到的神经元分化变化？神经细胞增殖的时间和执行的早期中断对神经回路在生命后期的功能有什么影响？对突触生物学、树突棘发育、轴突导向有急性影响的其他ASD风险基因的范围^33-35SFARI对神经功能的其他核心方面也同样感兴趣，我们也鼓励应用研究这组基因的突变如何导致ASD特征的电路和行为的改变。

鉴于许多这些生物效应发生在发育早期、产前或新生儿阶段，当干预选择有限时，确定是否存在可接受干预的下游表型将非常重要。这些潜在的可塑性表型可能以聚合分子、电路和系统级效应的形式出现。我们欢迎涉及潜在治疗机制及其发展机会窗口的应用。

我们希望，对一些基因变异导致ASD风险的基本生物学机制的理解将最终导致发现适合作为治疗靶点的分子和细胞机制。然而，这条更为经典的药物发现之路还很漫长。近年来，特别是由于脊髓性肌萎缩（SMA）治疗的成功³⁶对于具有已知风险基因的神经发育障碍，使用基因靶向治疗方法，如反义寡核苷酸（ASO）或基于载体的基因替代疗法的可行性已经成立。

目前正在开发适用于以靶向方式操纵人类基因表达的其他分子策略（例如，使用CRISPR/Cas9的方法），并使其成为一个蓬勃发展的快速发展的研究领域。这些类型治疗的明显优势在于，人们可能不必破译ASD风险基因可能涉及的所有详细的分子、细胞和电路功能，因此可以更快地实施治疗。此外，解决其核心问题（诱因突变）——可能在生命早期——不仅有希望缓解这种疾病的特征，而且有可能从一开始就防止其发病。SFARI目前正在资助多名调查员他们正在开发新的基因靶向方法，SFARI正在积极开展探索我们可以在未来扮演什么样的角色。

SFARI认识到，研究人员、临床医生和孤独症家庭对理解包括微生物组在内的肠-脑轴（GBA）在调节孤独症特征中可能发挥的作用的兴趣越来越高。最近由SFARI赞助的一项针对GBA沿线ASD人类研究的系统和综合再分析显示，GBA沿线的几个“组学”水平（微生物组、代谢组、免疫组、脑转录组）以及这些水平中的每一个与ASD之间都有很强的关联。然而，现有的研究缺乏必要的标准化和时间分辨率来绘制因果关系并得出机械性见解（参见SFARI对话描述了该项目迄今为止的情况）。SFARI目前正在组织一项社区工作，利用SFARI赞助的队列，包括SSC、Simons Searchlight、SPARK和AIC，设计人类纵向干预研究，以提高我们对人类基因组、微生物组编码的元基因组和自闭症患者表型之间相互作用的理解。

实验系统——如啮齿动物、果蝇, 秀丽线虫斑马鱼、非人灵长类、死后组织、多能干细胞为探索ASD的分子、细胞和电路机制提供了重要平台。SFARI对使用这些和其他令人信服的生物体/系统进行自闭症相关研究持开放态度。如最近的SFARI所示车间在大鼠模型上，实验系统的选择应取决于每个系统中最合适解决的生物学问题。

SFARI在选择实验系统时，强调结构有效性而非面孔有效性；我们优先考虑从实验系统开始的建议，该实验系统能够重述与自闭症相关的风险基因突变或流行病学因素。特别是对于啮齿动物模型，行为与人类条件相似（例如BTBR小鼠株)例如社会互动缺陷或重复行为，可能是该物种潜在回路的有用功能读数，但这种行为表型本身并没有足够的病因有效性，无法构成强大的自闭症模型。正如在NIMH理事会基因组工作组报告接受人类特征的现象副本作为翻译的预测终点可能是肤浅和误导的。关于动物模型在自闭症研究中的应用，请阅读以下内容最近SFARI与Steven Hyman的对话.

SFARI正在继续努力，为研究人员提供高风险自闭症基因的小鼠、大鼠、斑马鱼和iPSC模型，以及人类基因研究中发现的拷贝数变体。的列表鼠标,老鼠和斑马鱼由于SFARI的努力，目前可用的模型可以在SFARI.org的相应页面上找到。有关可用iPSC系列的更多信息、如何请求它们以及我们对实验考虑的观点，请访问我们的iPSC型号第页。

除了动物和细胞模型外，SFARI还通过SFARI基金会提供尸体组织自闭症大脑网络是一个协作网络，用于采集和分发用于研究的死后脑组织。

对于临床相关研究，SFARI优先考虑以生物学为基础的研究。虽然我们认识到其他类型研究的价值，例如优化行为干预，但我们希望，从长远来看，关注生物机制将导致特别有效的干预。

正如我们的人类认知与行为科学RFA我们鼓励使用客观、定量的行为方法以及非侵入性神经生物学方法进行研究，如磁共振成像（MRI）、脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）。这些方法可以帮助推进生物标记物和客观结果测量的“正向”翻译，以及实验系统中神经机制研究的“反向”翻译。

然而，值得注意的是，考虑到ASD的异质性，我们重视使用功能强大且特征鲜明的队列。我们还大力支持通过在线平台提高研究研究的可扩展性和可访问性。

SPARK和Simons Searchlight拥有强大的研究匹配项目(SPARK研究赛,西蒙斯探照灯研究比赛)这使得研究人员可以申请从100000多名患有自闭症的SPARK参与者和近1500名患有约175种高危自闭症基因和拷贝数变异（CNV）基因变异的Simons Searchlight参与者中招募新成员。我们鼓励有兴趣招募SFARI队列参与者进行自己的研究的研究人员熟悉研究匹配过程，并联系[电子邮件保护]了解适用于拟议研究的个人的可用性。

我们希望这个网页能为社区提供一些关于我们不断发展的科学观点和优先事项的见解。我们欢迎建设性反馈([电子邮件保护])，随着新信息和其他资源的可用，我们将继续更新此页面。

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