与自闭症谱系障碍（ASD）相关的大脑变化被认为在发育早期就出现，特别是在胎儿和婴儿期(哈兹莱特等。,自然, 2017;威尔西等。,单元格, 2013). 对死后大脑组织的分析、基因组变异和神经成像数据都为我们理解人脑的发育及其如何出错提供了重要信息。然而，在这些类型的研究中，围绕自闭症患者大脑发育早期的问题一直很难回答。在过去的十年里，使用大脑类器官的研究——大脑组织的小型自组织三维模型在体外-已经能够在受控条件下重建早期发育人脑的部分细胞多样性。使用类有机物作为在体外作为替代，研究人员现在可以研究典型和非典型早期大脑发育的分子和细胞机制的差异。在这种方法的最近值得注意的例子中，由SFARI研究人员领导的两项不同的研究创建了从自闭症患者和神经型个体的干细胞中提取的脑有机物，并在单细胞类型的水平上确定了在脑发育早期可能与自闭症相关的转录变化(乔尔登等。,自然神经科学。, 2023;锂等。,自然, 2023).

在其中一项研究中，SFARI研究人员弗洛拉·瓦卡里诺在耶鲁大学和阿列克谢·阿卜佐夫梅奥诊所使用脑类器官来研究大脑大小与特发性孤独症（病因不明的孤独症）之间的神经生物学机制(乔尔登等。,自然神经科学。, 2023). 这项研究部分得到了SFARI研究奖由Abyzov和Vaccarino以及一名个人分享SFARI研究奖瓦卡里诺。为了制造大脑类器官，将患有特发性自闭症的男孩及其未受影响的父亲的皮肤细胞重新编程为诱导多能干细胞（iPSCs），并将其分化为前脑神经元。然后，研究人员使用单细胞RNA测序比较了患有自闭症的男孩和对照组（他们的父亲）大脑器官中的基因表达模式。在ASD类器官中，研究人员报告了在早期皮质发育期间驱动细胞命运的某些转录因子活性的变化，以及兴奋性神经元的非典型不平衡，特别是背皮质板的晚出生神经元。有趣的是，类器官中这些变化的方向与儿童大脑的大小有关。患有自闭症的男孩患有巨头畸形（异常增大的头围与更严重的自闭症相关[莱恩哈特等。,美国医学遗传学杂志。答：。, 2006])显示兴奋性皮层神经元过多，而那些头围正常（正常脑围）的ASD患者同样缺乏神经元。研究结果表明，ASD患儿的ASD发病机制不同，他们是大头畸形儿童还是正常头畸形儿童。

像Vaccarino和Abyzov一样，SFARI调查员尤尔根·克诺布利奇奥地利科学院的研究人员还利用脑类器官进一步了解了ASD风险基因在ASD早期人脑发育轨迹中的机制作用。在他们最近的研究中（部分由SFARI飞行员奖)Knoblich和他的同事开发了一种独特的高通量筛选方法，用于研究尚未在脑类器官中充分探索的遗传功能丧失，其中CRISPR筛选技术与单细胞转录组学相结合(锂等。,自然, 2023). 他们利用这一方法，将其命名为CRISPR（人类有机物）-单细胞RNA测序（CHOOSE）系统，同时干扰一组与类器官转录控制有关的36个高危ASD基因，并分析在大脑类器官发育不同阶段几十种细胞类型中单细胞水平的基因突变的影响。他们的发现揭示了这些ASD风险基因在细胞增殖和存活以及细胞命运决定中的关键作用，受影响最大的细胞类型是神经祖细胞，如中间祖细胞（为所有发育中的皮层产生神经元）皮层上层的兴奋性神经元。在36个基因中，细胞类型组成中最显著的变化之一是由ARID1B公司基因-扰动后ARID1B公司他们观察到腹侧祖细胞向早期少突胶质细胞前体细胞的转化增加。他们证实了这一发现，这是由患有多发性硬化症的人的多能干细胞产生的大脑器官样物质中发现的ARID1B公司突变。总的来说，研究结果表明，在大脑发育早期，某些细胞类型可能比其他细胞更容易受到导致ASD的基因突变的影响。

这两项研究使用来自人类多能干细胞的脑有机物，证明了在大脑发育早期影响某些细胞类型的转录改变如何有助于ASD的早期出现。这些研究强调了基于人脑类器官的检测在了解ASD和其他复杂人类神经发育综合征的近端神经生物学机制方面越来越有用，这些综合征的起源尚不完全清楚。