蛋白质过度降解被认为是一种新的细胞病理学，是脆性X综合征治疗干预的潜在靶点

在脆弱的自闭症X小鼠模型中，蛋白质平衡周期的升高导致了过度兴奋和癫痫发作。这表明蛋白质分解途径在神经病理学中发挥着意想不到的作用，可以作为治疗干预的靶点。*图片来源：艾米莉·奥斯特威尔。*

调节神经元mRNA翻译的基因改变已被确定为孤独症谱系障碍（ASD）的危险因素(Louros和Osterweil神经化学杂志., 2016). 在一个经过充分研究的例子中FMR1（飞行管理1级）基因引起ASD最常见的单基因病因-脆性X综合征（FXS）。中的突变FMR1（飞行管理1级）基因导致RNA-结合蛋白FMRP的丢失，FMRP在正常情况下抑制mRNA向蛋白质的转化中起着明确的作用(拉格鲍尔等.,人类分子遗传学., 2001). FMRP的许多靶点编码关键的突触蛋白(达内尔等.,单元格, 2011)使其成为大脑发育和突触可塑性的关键参与者。

与FMRP作为翻译抑制因子的作用一致，在动物模型中报告了过度的神经元蛋白合成，缺少FMR1（飞行管理1级）基因以及FXS患者的细胞(里希特等.,神经科学自然评论., 2015). 这些发现表明，有害的蛋白质积累是FXS表型的主要原因。然而，已经观察到蛋白质合成和蛋白质积累的不匹配——蛋白质合成的总体增加已经被观察到，但在突触上没有蛋白质的总体积累(Seo公司等。,国家。社区。，2022). 蛋白质积累不足的一个原因可能是蛋白质降解的代偿性增加艾米丽·奥斯特威尔在最近的一项研究中，部分由西蒙斯大脑发育倡议（SIDB）Osterweil和她的同事们表明，FXS中蛋白质合成的增加导致蛋白质降解的病理代偿性增加，可以针对FXS的各种有害变化进行纠正(卢罗斯等.,神经元, 2022).

Osterweil和她的同事研究了FXS小鼠模型海马神经元的蛋白质合成和降解(财务报告1^−/年)和野生型小鼠。在神经元中财务报告1^−/年在小鼠中，他们发现蛋白酶体活性增加，同时泛素-蛋白酶体系统（UPS）上调，这是负责靶向蛋白降解的主要途径。因此，蛋白质在财务报告1^−/年海马突触。蛋白酶体活性升高财务报告1^−/年神经元位于蛋白质合成升高的下游，表明这两个过程是动态耦合的。他们接下来展示了，在财务报告1^−/年使UPS活性正常化的小鼠（使用蛋白酶体抑制剂硼替佐米）纠正了海马区过度的蛋白质合成。它还纠正了财务报告1^−/年下丘，阻止这些神经元对声音的过度激活。此外，不间断电源的减少（无论是在药理学上还是在遗传学上）预防了财务报告1^−/年老鼠。