人类血清素转运体(hSERT)通过清除突触间隙中的血清素来终止神经传递,这是抑郁症的一个重要过程。除了底物5-羟色胺外,hSERT也是可卡因等滥用药物和临床使用的抗抑郁药物(如依西酞普兰和帕罗西汀)的靶标。迄今为止,很少有研究试图研究hSERT的正构和变构调节的解绑机制。最近解析的hSERT的高分辨率X射线结构使我们能够通过分子对接、分子动力学(MD)和平均力势(PMF)模拟从理论上研究上述四种配体对hSERT S1或S2位点的解离作用。我们证明,对于S1或S2位点,其他三种配体(可卡因、艾司西酞普兰和帕罗西汀)比原始底物血清素更有利,无论是在非结合途径的动力学上还是在平衡状态下的热力学上。此外,对于每个配体,S1位点比S2位点有利得多。有趣的是,检查表明,5-羟色胺和可卡因的变构位点之间有~3 Au长度,在S1位点有一条未见的艾司他普仑非结合途径,但验证了最广泛的途径除外。