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.2017年5月17日；7(1):2013.
doi:10.1038/s41598-017-01879-x。

线粒体逆行信号将呼吸能力与产热基因表达联系起来

Minwoo Nam公司 1, 托马斯·阿基 1, 三坂正人 1, Siobhan M Craige公司 1, 沙希·康德 1, 约翰·基尼 2, 马库斯·P·库珀 三
附属公司

线粒体逆行信号传导将呼吸能力与产热基因表达联系起来

Minwoo Nam公司等。 科学代表. .

摘要

线粒体呼吸在决定棕色脂肪组织（BAT）的代谢状态中起着至关重要的作用，因为它在产热中起着直接作用，并通过其他机制发挥作用。在这里，我们表明线粒体到细胞核的呼吸依赖性逆行信号有助于BAT的遗传和代谢重编程。在小鼠BAT中，线粒体转录和呼吸能力的有效调节器LRPPRC（LRP130）的消融触发了产热基因的下调，促进BAT中的储存表型。这种逆行调节通过抑制PPARγ向产热基因调节元件的募集而起作用。减少胞浆钙2+逆转呼吸能力受损的棕色脂肪细胞中产热基因的衰减，同时诱导胞浆钙2+足以减弱产热基因的表达，表明胞浆钙2+调节线粒体-核的串扰。我们的研究结果表明，呼吸能力通过线粒体-核通讯控制产热基因表达和BAT功能，进而导致产热或储存模式。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
LRPPRC脂肪特异性敲除（FKO）小鼠BAT的呼吸能力受损。(一,b条)信使核糖核酸水平Lrpprc公司(一)和线粒体编码的ETC基因(b条)WT小鼠（fl/fl）和FKO小鼠的BAT中。(c（c）)BAT中LRPPRC、COXI、NDUFS3、COXVa、VDAC、柠檬酸合成酶（CS）的免疫印迹(d日)BAT中核编码ETC基因的mRNA水平(e（电子）)BAT中的复杂活动(（f）)BAT（16500X）线粒体的TEM图像。(克)每μm嵴数2线粒体。每只小鼠分析6–10个场（n=3；fl/fl和FKO共有174个线粒体）。(小时)BAT中mtDNA含量(我)BAT中的乳酸水平(一–e（电子）,小时)11–12周龄男性，n=3–5(（f）,克)14周龄男性，n=3。数据为平均值±SEM*P（P） < 0.05, **P（P） < 0.01, ***P（P） < 0.001，单尾(我)和双尾未成对学生的t吨-测试(一,b条,d日,e（电子）,克,小时). CS，柠檬酸合成酶；线粒体DNA。
图2
图2
呼吸能力受损会减弱30°C下LRPPRC FKO小鼠BAT中产热和氧化基因的表达。(一)BAT的H&E染色(b条)BAT中LRPPRC、COXI、NDUFS3、COXVa、CS和VDAC的免疫印迹(c（c）)BAT产热基因的mRNA水平(d日)BAT中UCP1和GAPDH（负载控制）的免疫印迹(e（电子）)4°C急性冷暴露期间对照组和LRPPRC FKO小鼠的核心温度。(f–小时)FAO基因的mRNA水平(（f）)，脂肪生成/脂肪生成基因(克)线粒体生物发生基因(小时)在BAT中，使用12–14周龄雄性，n=3–4。数据为平均值±SEM*P（P） < 0.05, **P（P） < 0.01, ***P（P） < 0.001，双尾未配对学生t吨-测试(c（c）,e（电子）–小时).
图3
图3
呼吸能力受损影响PPARγ的募集。(一)BAT中PPARγ、SRC1、PGC-1α和GAPDH（负荷控制）的免疫印迹(b条)示意图描述了用于ChIP的引物的位置以及通过ChIP分析评估的基因的PPRE的位置/序列。填充条：之前确定的PPRE；开杆：假定的PPRE。箭头指示引物的位置。(c（c）,d日)产热和氧化基因增强子/启动子的ChIP分析(c（c）)和脂肪生成基因启动子(d日)在BAT中使用PPARγ抗体。12–14周龄男性，30°C。(c（c）,d日)n=4–5。数据为平均值±SEM*P（P） < 0.05, **P（P） < 0.01，双尾未成对学生t吨-测试(c（c）,d日).
图4
图4
呼吸复合物的药理抑制模拟培养棕色脂肪细胞中LRPPRC消融。(一)用10 nM AA处理18小时的原代棕色脂肪细胞中酸性介质（上部）和乳酸生成（下部）的代表性图像(b条,c（c）)产热基因的mRNA水平(b条)和脂肪生成/脂肪生成基因(c（c）). (d日)UCP1、PPARγ、SRC-1、PGC-1α和GAPDH的免疫印迹（负载控制）。数据为平均值±SEM*P（P） < 0.05, **P（P） < 0.01, ***P（P） < 0.001，双尾未成对学生t吨-测试(一–c（c）).
图5
图5
细胞质钙2+可能是线粒体和细胞核之间的信号传递介质。(一,b条)mRNA水平Ctsl公司BAT中(一)和原代棕色脂肪细胞(b条). (c（c）,d日)胞浆钙的测定2+在LRPPRC敲除的永生化棕色脂肪细胞中(c（c）)或用AA处理(d日)使用细胞渗透钙2+-特异性荧光指示剂Fluo4 AM(e（电子）,（f）)产热基因的mRNA水平(e（电子）)和脂肪生成/脂肪生成基因(（f）)在LRPPRC敲除细胞中。细胞在钙中培养2+-补充100μM EGTA的游离培养基8–12小时(克,小时)产热基因的mRNA水平(克)和脂肪生成/脂肪生成基因(小时)与AA和BAPTA共同处理的永生化棕色脂肪细胞。将40μM BAPTA-AM（BAPTA的一种细胞可渗透形式）装入细胞中1小时，然后用20 nM AA处理18小时(一)n=3–5。数据为平均值±SEM*P（P） < 0.05, **P（P） < 0.01, ***P（P） < 0.001，双尾未成对学生t吨-测试(一–小时).
图6
图6
增加胞浆钙2+足以减弱产热基因的表达。(一)用ATP2A2 shRNA稳定转导的永生化原代棕色脂肪细胞的油红O染色和ATP2A2、UCP1、PPARγ和GAPDH的免疫印迹（负载对照）。(b条)胞浆钙的测定2+在稳定表达shATP2A2的永生化棕色脂肪细胞中。(c–f)产热基因的mRNA水平(c（c）)，脂肪生成/脂肪生成基因(d日)线粒体生物发生基因(e（电子）)和线粒体编码的ETC基因(（f）). 数据为平均值±SEM*P（P） < 0.05, **P（P） < 0.01, ***P（P） < 0.001，双尾未成对学生t吨-测试(b条–（f）).
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