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.2015年5月；7(5):670-87.
doi:10.15252/emmm.2014632。

辅酶Q10缺乏症的临床异质性是由Coq9基因的基因型差异引起的

玛塔·卢纳·桑切斯 1, 埃琳娜·迪亚斯·卡萨多 1, 伊曼纽尔·巴萨 2, 米盖尔·安杰尔·特贾达 三, 安吉莱斯·蒙蒂拉·加西亚 三, 恩里克·哈维尔·科布斯 三, Germaine逃亡 1, 达里奥·阿库尼亚-卡斯特罗维耶霍 1, Catarina M Quinzii公司 2, 路易斯·卡洛斯·洛佩斯 4
附属公司

辅酶Q10缺乏症的临床异质性是由Coq9基因的基因型差异引起的

玛塔·卢纳·桑切斯等。 EMBO分子医学. 2015年5月.

摘要

初级辅酶Q10（CoQ10）缺乏是由于参与CoQ生物合成的基因突变所致。该病与五种主要表型有关，但基因型与表型的相关性尚不清楚。在这里，我们比较了两种Coq9基因（Coq9（Q95X）和Coq9（R239X））发生基因修饰的小鼠模型，以及它们对2,4-二羟基苯甲酸（2,4-二HB）的反应。Coq9（R239X）小鼠表现出与致命脑肌病相关的严重广泛的CoQ缺乏，并对2,4-二HB升高的CoQ水平作出反应。相反，Coq9（Q95X）小鼠表现出轻微的CoQ缺乏，表现为骨骼肌中CI+III活性和线粒体呼吸降低，以及迟发性轻度线粒体肌病，对2,4-二HB无反应。我们表明，这些差异是由于COQ生物合成蛋白的水平造成的，这表明在COQ9（R239X）小鼠中存在截断版本的COQ9蛋白会破坏COQ多蛋白复合物的稳定性。我们的研究指出了多蛋白复合物对哺乳动物CoQ生物合成的重要性，这可能为理解与人类CoQ缺乏相关的基因型-表型异质性提供新的见解，并可能对这种线粒体疾病的治疗产生潜在影响。

关键词：辅酶Q多蛋白复合物；Coq9；线粒体肌病；小鼠模型；无义介导的mRNA衰变。

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数字

图1
图1
合同9Q95X（问题95X）出生后21天的小鼠和COQ9蛋白分析

  1. 合同9Q95X（问题95X）出生后21天，小鼠体毛脱落。

  2. 肾脏匀浆中COQ9蛋白的典型Western blot图像合同9+/+(n个=4）和合同9Q95X（问题95X）老鼠(n个=4）3个月大时。抗体sc-271892用于绘制COQ9蛋白的C末端区域，抗体ab-104189用于绘制COQ蛋白的内部序列。

  3. 肾线粒体的高分辨率LC-MS/MS蛋白质组学分析合同9+/+(n个=3）和合同9Q95X（问题95X）老鼠(n个=3）3个月大。COQ9蛋白的六个肽中没有一个在合同9+/+在中检测到小鼠合同9Q95X（问题95X）老鼠。

可在线获取此图的源数据。
图2
图2
合同9Q95X（问题95X）小鼠表现出中度辅酶Q缺乏

  1. A–F CoQ公司9大脑（A）、小脑（B）、心脏（C）、肾脏（D）、伸肌（E）和小腿三头肌（F） 男性和女性合同9+/+和合同9Q95X（问题95X）6个月龄和12个月龄的小鼠。数据表示为平均值±SD。6日进行统计分析-一个月前合同9+/+小鼠与6只-一个月前合同9Q95X（问题95X）小鼠和12-一个月前合同9+/+小鼠与12只-一个月前合同9Q95X（问题95X）老鼠**P（P） < 0.01; ***P（P） < 0.001. 学生的t吨-测试(n个=每组8）。

可在线获取此图的源数据。
图3
图3
合同9Q95X（问题95X）与对照组相比，小鼠表现出较高的CoQ水平合同9239兰特老鼠

  1. A–F剩余CoQ9大脑（A）、小脑（B）、心脏（C）、肾脏（D）、肝脏（E）和骨骼肌（F）组织匀浆中的水平合同9+/+,合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特1、3和5个月大的小鼠。数据表示为平均值±SD**P（P） < 0.01; ***P（P） < 0.001;合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特小鼠与合同9+/+老鼠。#P（P） < 0.05;##P（P） < 0.01;###P（P） < 0.001;合同9Q95X（问题95X）与合同9239兰特小鼠（Tukey's的单向方差分析事后（post-hoc）测试；n个=每组8个；列上方的数字表示P（P）-单向方差分析测试值）。

图4
图4
CoQ生物合成基因表达

  1. A–E mRNA表达水平合同9（A） ，合同条款7（B） ，Adck3公司（C） ，Coq5公司（D） 和合同条款6（E） 关于大脑合同9+/+,合同9Q95X（问题95X）和合同9Q95X（问题95X）3个月大的小鼠**P（P） < 0.01; ***P（P） < 0.001;合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特小鼠与合同9+/+老鼠。###P（P） < 0.001;合同9Q95X（问题95X）与合同9239兰特老鼠。

  2. F–J的mRNA表达水平合同9（F） ，合同条款7（G） ，Adck3公司（H） ，Coq5公司（一） 和合同条款6（J） 关于的肾脏合同9+/+,合同9Q95X（问题95X）和合同9Q95X（问题95X）3个月大的小鼠***P（P） < 0.001;合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特小鼠与合同9+/+老鼠。#P（P） < 0.05;###P（P） < 0.001;合同9Q95X（问题95X）与合同9239兰特老鼠。

  3. K–O mRNA表达水平合同9（K） ，合同条款7（五十） ，Adck3公司（M） ，Coq5公司（N)和合同条款6（O） 上的小腿三头肌属于合同9+/+,合同9Q95X（问题95X）和合同9Q95X（问题95X）3个月大的小鼠*P（P） < 0.05; ***P（P） < 0.001;合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特小鼠与合同9+/+老鼠。#P（P） < 0.05;合同9Q95X（问题95X）与合同9239兰特老鼠。

数据信息：所有值均以平均值±SD表示。Tukey的单向方差分析事后（post-hoc）测试。列上方的数字表示P（P）-单向方差分析测试值(n个=每组5）。
图5
图5
COQ生物合成蛋白水平

  1. A–D代表性Western blot和定量COQ7（A）、ADCK3（B）、COQ5（C）和COQ6（D）以及VDAC1的Western印迹带，作为3月龄小鼠肾脏的负荷控制*P（P） < 0.05; **P（P） < 0.01; ***P（P） < 0.001;合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特小鼠与合同9+/+老鼠。##P（P） < 0.01;###P（P） < 0.001;合同9Q95X（问题95X）与合同9239兰特老鼠。Tukey的单向方差分析事后（post-hoc）测试。

  2. E–H代表性Western blot和定量COQ7（E）、ADCK3（F）、COQ5（G）和COQ6（H）以及VDAC1的Western印迹带，作为3月龄小鼠骨骼肌的负荷控制**P（P） < 0.01; ***P（P） < 0.001;合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特小鼠与合同9+/+老鼠。#P（P） < 0.05;##P（P） < 0.01;合同9Q95X（问题95X）与合同9239兰特老鼠。

数据信息：所有值均以平均值±SD表示。Tukey的单向方差分析事后（post-hoc）测试。列上方的数字表示P（P）-单因素方差分析的值。合同9+/+老鼠n个 = 4;合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特老鼠n个 = 5. 可在线获取此图的源数据。
图6
图6
中度CoQ缺乏合同9Q95X（问题95X）小鼠导致线粒体生物能量学功能受损

  1. A–C线粒体CoQ9大脑（A）、肾脏（B）和骨骼肌（C）的水平合同9+/+和合同9Q95X（问题95X）雄性和雌性。n个=每组8人。

  2. 男性和女性大脑（D）、肾脏（E）和骨骼肌（F）中的D–F CI+CIII活性合同9+/+和合同9Q95X（问题95X）老鼠。n个=每组6人。

  3. 男性和女性大脑（G）、肾脏（H）和骨骼肌（I）中的G–I CII+CIII活性合同9+/+和合同9Q95X（问题95X）老鼠。n个=每组6人。

  4. J–L Blue-native凝胶电泳（BNGE），然后免疫印迹分析来自合同9+/+(n个=3）和合同9Q95X（问题95X）老鼠(n个=4）3个月大时。

数据信息：（A–I）数据表示为平均值±SD。对合同9+/+雄性小鼠与合同9Q95X（问题95X）雄性小鼠和合同9+/+雌性小鼠与合同9Q95X（问题95X）雌性小鼠**P（P） < 0.01; ***P（P） < 0.001. 学生的t吨-测试。复合物I+III，NADH-细胞色素c（c）还原酶；复合物II+III，SDH-细胞色素c（c）还原酶。可在线获取此图的源数据。
图7
图7
线粒体呼吸合同9+/+,合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特老鼠

  1. A–D测量雄性和雌性肾脏（A）和骨骼肌（C）的磷酸化呼吸（在ADP和底物存在的情况下表示为状态3o）合同9+/+,合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特3个月大的小鼠。代表O2女性肾脏（B）和骨骼肌（D）的消耗图形合同9+/+,合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特老鼠。

数据信息：所有值均以平均值±SD表示。（A、C）*P（P） < 0.05; **P（P） < 0.01; ***P（P） < 0.001;合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特小鼠与合同9+/+老鼠。#P（P） < 0.05;合同9Q95X（问题95X）与合同9239兰特老鼠。Tukey的单向方差分析事后（post-hoc）测试。列上方的数字表示P（P）-单向方差分析测试值(n个=每组3个）。
图8
图8
女性肌肉的组织病理学合同9+/+和合同9Q95X（问题95X）6个月龄和18个月龄小鼠

  1. A–H复合物II（SDH）和复合物IV（COX）组织化学小腿三头肌18个月大的婴儿出现色斑减少合同9Q95X（问题95X）雌性小鼠（D，H）与6月龄和18月龄正常SDH和COX活性的对比合同9+/+（A、C、E、G），以及6个月大合同9Q95X（问题95X）雌性小鼠（B，F）。

  2. I–L Gomori三色染色（TGM）小腿三头肌6个月大和18个月大之间没有差异合同9+/+和合同9Q95X（问题95X）雌性小鼠。

  3. M–P苏木精和曙红（H&E）染色小腿三头肌没有发现任何结构异常。

数据信息：比例尺：100μm。n个=每组3人。复合物IV，细胞色素c（c）氧化酶（COX）；复合物II，琥珀酸脱氢酶（SDH）。
图9
图9
女性合同9Q95X（问题95X）小鼠出现运动不耐受的轻度肌病表型

  1. A–C自愿车轮运转测试。女性在车轮上行驶的距离和使用车轮期间的平均速度降低合同9Q95X（问题95X）6个月大的小鼠（B，C）。

  2. D吊线测试。合同9Q95X（问题95X）雌性小鼠在“跌落和到达”方法中获得的到达分数较少。

  3. E露天测试。合同9Q95X（问题95X）小鼠的平均行程减少合同9Q95X（问题95X）6个月大的雌性小鼠。

  4. F握力测试：肌肉力量在合同9Q95X（问题95X）6个月大的小鼠。

数据信息：数据表示为平均值±SD。对合同9+/+雄性小鼠与合同9Q95X（问题95X）雄性小鼠和合同9+/+女性vs合同9Q95X（问题95X）雌性*P（P） < 0.05; **P（P）<0.01和***P（P） < 0.001. 学生的t吨-测试。n个=每组8人。
图10
图10
口服2,4-二羟基苯甲酸（2,4-二HB）对合同9+/+,合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特小鼠和COQ9公司R244倍患者成纤维细胞

  1. A、 B肾脏CoQ9中的级别合同9+/+,合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特用2,4-二HB（+2,4-diHB）处理的小鼠与未处理的同窝小鼠（载具）进行比较。对+2,4-diHB进行统计分析合同9+/+,合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特小鼠与车辆合同9+/+,合同9Q95X（问题95X）和合同9239兰特小鼠(n个=每组3个）。

  2. C、 D CoQ公司10中的级别COQ9公司R244倍用2,4-DiHB（+2,4-DiHB）处理的皮肤成纤维细胞与未处理的对照组（载体）进行比较。对+2,4-diHB进行统计分析COQ9公司R244倍与车辆的对比COQ9公司R244倍(n个=每组4个）。

数据信息：数据以平均值±标准差表示。学生t吨-测试。+P（P） < 0.05;++P（P） < 0.01.
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