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.2014年11月4日12时：e004。
doi:10.1621/nrs.12004。 2014年电子收集。

RARβ失活通过抑制上皮-间充质转化抑制Wnt1诱导的乳腺肿瘤发生

刘兴兴 1, 文森特·吉盖尔 1
附属公司

RARβ的失活通过抑制上皮-间质转化抑制Wnt1诱导的乳腺肿瘤发生

刘兴兴等。 Nucl接收信号. .

摘要

维甲酸受体β（RARβ）被认为是乳腺癌的抑癌剂。相反，最近的数据表明，RARβ通过重塑基质室和激活癌相关成纤维细胞促进ERBB2诱导的乳腺肿瘤发生。然而，目前尚不清楚RARβ致癌活性是否对ERBB2诱导的肿瘤具有特异性，或是否影响其他乳腺癌亚型的发生和发展。因此，我们以小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）无翼相关整合位点1（Wnt1）诱导的乳腺肿瘤发生为模型系统，研究RARβ在基底样乳腺癌中的作用。我们发现，与野生型小鼠相比，Rarb的失活导致Wnt1诱导的乳腺肿瘤发生延迟较长，肿瘤生长速度显著减慢。Rarb的消融改变了基质的组成，抑制了癌相关成纤维细胞的激活，并减少了炎症细胞的募集和血管生成。IGF-1的表达减少及其下游信号通路的活性降低有助于减弱Rarb-null肿瘤中的EMT。我们的结果表明，在缺乏通过RARβ的维甲酸信号的情况下，IGF-1信号的减少会抑制上皮-间质转化，并延迟Wnt1癌基因诱导的肿瘤发生。因此，我们的工作强化了这样一个概念，即拮抗RARβ依赖性维甲酸信号可以为治疗预后不良的乳腺癌提供一种治疗途径。

关键词：乳腺癌；胰岛素样生长因子-1；核受体；癌基因；维甲酸。

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利益冲突声明

竞争利益：作者声明他们没有竞争利益。

数字

图1
图1。烧蚀Rarb公司抑制Wnt1诱导的乳腺肿瘤发生，并影响基质的组成。
（a）Rarb公司-当的表达式重量1由MMTV-LTR启动子驱动（n=25Rarb公司-/-和26只野生型小鼠）。插图：蛋白质印迹分析RARβ和Wnt1在野生型和Rarb公司-/-老鼠；肿瘤（T）和野生型组织基质（S）中RARβ的免疫染色。（b） 肿瘤生长率作为到达终点的时间测量（肿瘤负担总计2 cm三)，n=24。（c） 单元格增殖率由Ki67表达（红色信号）确定，在肿瘤来自Rarb公司使鼠标无效。（d） TUNEL分析显示显著增加凋亡细胞Rarb公司使鼠标无效。（e） 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3在肿瘤细胞中被检测到显著增加Rarb公司没有动物。（f） 乳腺肿瘤石蜡切片胶原1（Col3a1）染色显示基质硬度降低。反应性的量化基质指数（RSI）显示在右侧面板上。（g） 控制和控制产生的CAF增长率Rarb公司-无乳腺在体外..对于面板c、d和e，比例条形图，低（左）和高放大率（右）分别为50和20μm。对于面板f，比例尺，50μm*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01,***P（P）<0.001
图2
图2。损失Rarb公司改变基质室及其组成的基因表达谱。
（a） 显微切割骨髓基质室的差异基因表达分析MMTV（多媒体电视）-重量1和MMTV-重量1/Rarb公司-/-肿瘤。数据表示为相对折叠变化（log2）与。野生型基质。（b）胶原1（COL3A1）染色的哺乳动物肿瘤石蜡切片显示基质硬度降低并表明CAF在Rarb公司-零肿瘤微环境。右侧面板上显示了阳性区域的量化。（c） 石蜡切片染色α-SMA（红色，细胞质）。右侧显示了阳性区域的量化。（d） 乳房肿瘤石蜡切片CD45染色显示炎症细胞浸润减少在中Rarb公司-零基质。阳性细胞的定量显示在右侧面板。（e） 乳腺肿瘤石蜡切片CD31染色显示血管生成减少在中Rarb公司-零肿瘤微环境。显示阳性区域的量化在右侧面板上。对于所有面板、比例尺，低（左）和高为50和20μm放大倍数（右）。
图3
图3。Wnt1诱导的上皮-间质转化抑制Rarb公司-无肿瘤。
（a） 微小切口上皮细胞隔室的差异基因表达分析MMTV（多媒体电视）-重量1和MMTV-重量1/Rarb公司-/-肿瘤。数据表示为相对折叠变化（log2）与。野生型基质。（b）细胞裂解物中上皮细胞EMT标记物的Western blot分析MMTV（多媒体电视）-重量1和MMTV-重量1/Rarb公司-/-肿瘤。（c） 通过免疫荧光监测E-钙粘蛋白（红色）和Ki67（绿色）在MMTV（多媒体电视）-重量1和MMTV-重量1/Rarb公司-/-肿瘤。（d） 免疫荧光监测β-连环蛋白（绿色）的核定位。
图4
图4。Wnt1诱导的IGF1/AKT轴下调Rarb公司-无肿瘤。
（a） 来源于MMTV（多媒体电视）-重量1和MMTV-重量1/Rarb公司-/-肿瘤。（b） 胰岛素样生长因子-1的血清浓度Rarb公司-null和野生型小鼠。N=5用于每组。（c） 收集的上清液中IGF-1浓度Rarb公司-无效与从野生型成纤维细胞获得的上清液相比，培养中的CAF。每组N=5。（d） RA（100 nM）对免疫球蛋白1野生型mRNA成纤维细胞。每组N=4。（e） 细胞生长曲线来自野生型（WT）或RARβ的条件培养基-/-乳腺成纤维细胞和用抗IGF-1抗体（Ab）免疫中和或补充IGF-1。*P（P）< 0.05, ***P（P）< 0.001.
图5
图5。Rarb公司对于肿瘤细胞和基质细胞之间的相互作用至关重要。
中扰动信号通路的示意图重量1-诱发性肿瘤以及它们在野生型和Rarb公司-/-老鼠。损失Rarb公司导致基质（条）重塑，CAF中Wnt-1信号减少，通过蜗牛低表达评估肿瘤中IGF-1水平降低和EMT抑制，AKT和GSK-β磷酸化分别降低和增加。
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