Proapoptotic BAX and BAK control multiple initiator caspases

doi:10.1038/sj.embor.7400375

比较研究

.2005年4月；6(4):379-85.

doi:10.1038/sj.embor.7400375。

促凋亡BAX和BAK控制多启动子半胱天冬酶

安东尼奥·鲁伊斯·贝拉¹, 约瑟夫·托夫曼, 艾米丽·H·Y·程, Stanley J Korsmeyer先生

附属公司

PMID： 15776018
预防性维修识别码： 299285英镑
内政部： 10.1038/sj.embor.7400375

比较研究

促凋亡BAX和BAK控制多启动子半胱天冬酶

安东尼奥·鲁伊斯·贝拉等。 EMBO代表. 2005年4月.

.2005年4月；6(4):379-85.

doi:10.1038/sj.embor.7400375。

作者

安东尼奥·鲁伊斯·贝拉¹, 约瑟夫·托夫曼, 艾米丽·H·Y·程, 斯坦利·科尔斯迈尔

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所病理与医学系霍华德·休斯医学研究所02115。aruiz@cnb.uam.es公司

PMID： 15776018
预防性维修识别码：项目经理1299285
内政部： 10.1038/sj.embor.7400375

摘要

BAX和BAK作用于线粒体和内质网（ER），以调节固有的凋亡途径。一个尚未解决的问题是，在缺乏BAX和BAK的情况下，是否可以激活任何半胱天冬酶来响应固有的凋亡信号。根据细胞器特异性内在应激信号，包括DNA损伤和内质网应激，我们在Bax（-/-）Bak（-/--）双缺陷（DKO）细胞中未检测到含CARD的caspase（启动子CASP）-1、-2、-9、-11和-12的激活。在这些DKO细胞中BCL-2的过度表达并不能进一步保护其本已强大的DNA损伤和内质网应激保护。此外，DKO细胞中没有激活效应物CASP-3和-7，这与缺乏启动子caspase活性和不利于BAX、BAK非依赖性内在凋亡途径激活启动子caspase一致。因此，BAX和BAK为内在凋亡途径中半胱天冬酶的激活提供了一个重要的通道。

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数字

图1
在足叶乙甙诱导的凋亡后，BCL-2的过度表达并不能保护DKO细胞。(一)使用pLZR-IRES/GFP和pLZR-hBCL-2/IRES/GPP转导WT和DKO SV40-MEF。GFP公司⁺对细胞进行hBCL-2表达分析。(B类)重量/GFP⁺、WT/hBCL-2、DKO/GFP⁺DKO/hBCL-2细胞在单独培养基或与足叶乙甙（50μM）共同培养。根据制造商的方案对annexin V进行染色。细胞凋亡通过FACS分析进行量化，然后使用FlowJo软件进行分析（平均值±标准偏差。；n个=4). (C类)测定caspase活性、WT、DKO、，*案例-9*^−/−和*Apaf-1型*^−/−SV40-MEFs要么未经处理，要么用足叶乙甙（5μM）处理，然后在4、12和24小时后收集细胞，并按照方法中的描述制备裂解物。数据来自至少四个实验。

图2
DNA损伤后，CASP-2激活位于多域BAX和BAK的下游。(一)WT和DKO SV40-MEFs未经处理或用脂多糖（LPS）处理12 h（100μg/ml），然后收集细胞并使用抗CASP-11抗体分析CASP-11的表达。(B类)WT和DKO MEF分别在单独培养基或与足叶乙甙（ETO，5μM，24 h）一起培养。收集细胞并使用抗CASP-1抗体分析CASP-1的表达。(C类)WT和DKO SV40-MEFs未经处理或用足叶乙甙（5-50μg/ml）处理指定时间，然后分析CASP-3和-7的裂解。(D类,E类)WT和DKO SV40-MEFs未经处理或用顺铂（100μg/ml）或阿霉素（1μg/ml。(F类)DKO/GFP和DKO/BAX细胞未经处理或用依托泊苷（5μg/ml）处理，然后分析CASP-3切割。(**G公司**)WT和DKO SV40-MEFs未经处理或用足叶乙甙处理（5μg/ml，24 h），然后分析CASP-2的裂解。对FL5.12细胞进行IL-3处理24 h，并分析CASP-2的裂解。(**H（H）**)WT和*半胱氨酸蛋白酶-9*^−/−SV40-MEFs要么未经处理，要么用足叶乙甙处理（5μM，24 h），然后分析CASP-3、-7和-9的裂解。(我)用空pSUPErrro或pSUPER/CASP-2载体逆转录病毒感染DKO SV40-MEFs，生成DKO/空载体和DKO/shRNAi-CASP-2细胞。用足叶乙甙处理细胞，并分析膜联蛋白V和CASP-2的表达。

图3
内质网应激后WT和DKO细胞中CHOP/GADD153上调。(一)在不同时间点用布雷费尔丁A（50μg/ml）处理WT和DKO SV40-MEFs。收集细胞并从这两种细胞类型中提取总RNA，然后用小鼠C/EBP同源蛋白/生长停滞和DNA-损伤诱导蛋白（CHOP/GADD153）cDNA探测northern blot。在相同的时间点对CASP-3切割进行分析。(B类)重量/GFP⁺、WT/hBCL-2、DKO/GFP⁺培养DKO/hBCL-2细胞，然后用brefeldin A（50μg/ml）处理。annexin V染色定量细胞凋亡（平均值±标准差。；n个=5).

图4
内质网应激后，CASP-12激活位于线粒体途径下游。(一)WT、DKO、，*案例-9*^−/−和*Apaf-1型*^−/−SV40-MEFs要么未经处理，要么用brefeldin A（5μg/ml）处理，然后在4、12和24小时收集细胞，并按照方法中的描述制备裂解物。数据来自至少四个实验。(B类)WT和DKO SV40-MEFs未经处理或用布雷费尔丁A（5-50μg/ml）处理指定时间，然后分析CASP-3和-7的裂解。(C类)重量，*案例-9*^−/−和DKO SV40-MEFs分别与培养基单独培养或与brefeldin A（5μg/ml）培养，并按照方法进行亚细胞分离。(D类)WT和*案例-9*^−/−SV40-MEFs要么单独与培养基培养，要么与布雷费尔丁A（5μg/ml）培养，然后分析CASP-3、-7和-9的裂解。

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