2024年3月7日星期四
祝贺Di Yu获得2021 ASI职业发展奖-Ada类别
我们热烈祝贺
狄玉
2021年ASI职业发展奖获得者——Gordon Ada类别
--
促进ASI成员的职业发展
我非常感谢ASI Gordon Ada职业发展奖的支持，该奖项帮助我出席了第七届CRI-ENCI-AACR国际癌症免疫治疗会议（9月20日至23日，意大利米兰）和Keystone研讨会“生殖中心内外T和B细胞合作”（10月1日至4日，加拿大惠斯勒）。这一支持还提供了一个机会，可以在这些会议期间访问葡萄牙里斯本医学分子研究所的路易斯·格拉卡教授。
我叫迪余，是昆士兰大学弗雷泽研究所“系统和转化T细胞免疫学实验室”（STTIL）的免疫学教授。我还担任UQ儿童健康研究中心Ian Frazer儿童免疫治疗研究中心的儿童免疫学主席和主任。这些作用需要不断研究，以了解免疫反应中T细胞功能的复杂调节，并将这一知识转化为针对儿童严重疾病的创新和精确治疗。ASI Gordon Ada高级旅行奖支持的旅行对这两方面都非常有益。
Keystone研讨会涵盖了广泛的主题，从生发中心功能和卵泡辅助T细胞分化的基本免疫生物学，到T-B相互作用的调节及其与免疫缺陷、感染、癌症和自身免疫性疾病等疾病的相关性。
与会者分享了重要的调查结果。记忆B细胞和抗体分泌B细胞是生发中心（GC）的主要产物，因此如何选择这些细胞并参与免疫反应是非常有趣的。牛津大学的Oliver Bannard教授报告称，在甲型流感感染中，来自GC的抗体分泌B细胞具有不同的亲和力。这挑战了目前流行的观点，即抗体分泌B细胞优先从高亲和力GC B细胞克隆中选择，而该克隆主要是在使用简单抗原的免疫模型中从克隆受限的GC B细胞建立的。选择亲和力低的抗体分泌细胞可能促进不同的血清抗体反应。这项研究最近发表在Cell（DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.022). 洛克菲勒大学助理加布里埃尔·维克托教授使用各种遗传工具研究了幼稚和记忆B细胞如何参与回忆GC反应。他报告称，召回GC主要由幼稚的B细胞组成，而召回抗体主要来自记忆B细胞。这种现象归因于预先存在的抗体的抑制，这表明抗体反馈将召回B细胞导向新的表位(https://doi.org/10.101/2023.12.15.571936).
NIH NIAID的Pamela Schwartzberg博士就Tfh细胞功能中的PI3Kδ进行了全体演讲。她之前产生了过度活跃的PI3Kδp110δE1020K型小鼠重述人类活化PI3Kδ综合征（APDS）的主要特征，APDS是一种以淋巴细胞增殖、呼吸道感染和疫苗无效反应为特征的人类原发性免疫缺陷(https://doi.org/10.1038/s41590-018-0182-3). 在接下来的研究中，她发现Ras GTPase-activating protein 3（RASA3）作用于PI3Kδ信号的下游，并作为T细胞中LFA-1激活的关键抑制物，影响T细胞迁移、淋巴结转移和免疫反应的有效性(https://doi.org/10.1126/scisignal.abl9169).
第三淋巴结构（TLS）通常存在于肿瘤中，与较好的预后相关。这些结构由各种免疫细胞组成，如B细胞、T细胞、树突状细胞和滤泡树突状上皮细胞，其组织方式在一定程度上反映了次级淋巴器官的组织。Weizmann科学研究所的Ziv Shulman博士证明，体细胞超突变增强了针对卵巢癌自身抗原的抗体的抗肿瘤反应性，患者来源的肿瘤细胞通常涂有IgG。这些发现揭示了肿瘤微环境中的肿瘤反应性自身抗体可能是自然产生的，也可能是通过抗原驱动的选择进化而来的，为癌症的诊断和治疗提供了潜力(https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.012).
与Keystone研讨会相比，CICON23会议更注重翻译。
德克萨斯大学安德森癌症中心医学博士James Allison教授主持了ENCI-AIRC讲座。他重点介绍了CTLA4阻断免疫治疗，并解释了其与PD-1/PD-L1阻断免疫治疗的区别。抗CTLA4治疗对CD4有显著影响+T细胞并诱导ICOS的扩张+Th1-样CD4+效应器种群(https://doi.org/10.1016%2Fj.cell.2017.07.024). 除了免疫检查点阻断免疫疗法外，BioNTech联合创始人奥兹勒姆·蒂雷西博士还谈到了基于mRNA的癌症疫苗。RNA-LPX癌症疫苗可以有效靶向树突状细胞，并触发包括IFN-α释放和T细胞激活在内的免疫反应。这种方法在黑素瘤的早期临床试验中显示出了前景(https://doi.org/10.1038/nature18300). 除了以T细胞为靶点的癌症免疫治疗外，巴黎-萨克利癌症研究小组的埃里克·维维耶教授还展示了一项非常有趣的三功能NK细胞接合器（NKCEs）创新，该接合器以NK细胞上的两个激活受体NKp46和CD16a以及癌细胞上的肿瘤抗原为靶点(https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.041). 针对急性髓细胞白血病（AML）的CD123-NKCE在小鼠模型中显示出其疗效，在非人灵长类动物中显示出其安全性，同时具有长期的药效学作用，支持其在AML治疗中的临床开发(https://doi.org/10.1038/s41587-022-01626-2).
CICON23会议还强调了基础机制研究对推进癌症免疫治疗的重要性。抗肿瘤CD8+癌症患者的T细胞常常功能失调，无法阻止肿瘤生长，过继性T细胞移植（ACT）治疗由于CD8快速丢失而显示出有限的疗效+T细胞效应器功能。使用临床前癌症小鼠模型，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的助理教授Andrea Schietinger揭示了涉及肿瘤特异性CD4的三联体的形成+T细胞和抗原呈递细胞，以及CD8+T细胞对增强CD8至关重要+T细胞的细胞毒性和有效消除癌细胞，为改善ACT结局提供了新策略(https://doi.org/10.101/2023.07.03.547423). 肿瘤微环境不仅与免疫细胞有关，还与肿瘤有关。CD8（CD8）⁺ 由于葡萄糖与高度糖酵解肿瘤细胞的竞争以及乳酸对细胞外空间的酸化，T细胞，尤其是最终耗尽的T细胞，面临着代谢挑战。匹兹堡大学助理教授Greg Delgoffe研究有效癌症免疫治疗的代谢障碍。他揭示，Tex细胞表达MCT11，这是一种促进乳酸吸收的转运体，可以利用乳酸作为替代能源。通过基因或抗体治疗阻断MCT11可增强CD8的抗肿瘤疗效⁺ T细胞，表明靶向MCT11可能是一种有希望的治疗策略，可以在癌症治疗中恢复耗尽的T细胞(http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2023-SITC023.1347).
这些经验丰富了我的研究和合作，大大促进了免疫治疗的发展。
作者：Di Yu
免责声明：所表达的观点是作者的观点，不一定反映ASI的官方政策或立场
