抗血管生成药物的发现与开发

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抗血管生成是20多年前提出的一种癌症治疗方法据报道，具有抗血管生成活性的化合物的清单非常广泛。抑制剂分为特异性和非特异性，具体取决于它们是否仅抑制内皮细胞的增殖和/或迁移或具有细胞毒性用于肿瘤细胞。抗血管生成治疗适用于多种固体和血液肿瘤，有证据表明肿瘤不会产生耐药性由于内皮细胞的诱变潜能低，因此其作用。现在太早了以预测抗血管生成是否对血液系统恶性肿瘤有益。针对基质和肿瘤分区的策略，如将传统细胞毒化疗与抗血管生成药物相结合确实对耐药性产生影响，提高治疗反应。常规化疗药物以极低剂量、显著且可逆的方式使用对某些内皮细胞功能的影响无非特异性细胞毒性或坏死性损伤。在“节律”化疗中使用低剂量（即，非常频繁或持续低剂量化疗）作为抗血管生成靶点该策略似乎对耐药肿瘤特别有效，尤其是当与二级抗血管生成药物结合。需要进一步研究确保全面理解和阐明这些新的治疗方法在血液病治疗中的应用用传统细胞毒性药物治疗效果不佳的恶性肿瘤治疗。

血管生成，从先前存在的血管形成新血管血管系统是胚胎期血管形成的主要机制之一发育、生长、再生、伤口愈合和一些生理学黄体和子宫内膜的形成等过程。另一方面另一方面，血管生成也参与了许多病理过程，例如肿瘤生长和转移。肿瘤血管形成过程被认为是依赖于形成的“血管生成开关”和一系列生物事件肿瘤细胞与多种成分之间“串扰”的后果局部微环境包括内皮细胞、巨噬细胞、肥大细胞和基质成分。在这种情况下，越来越多的证据支持这一作用配体/RAGE轴在血管生成中的作用。在愤怒的参与下，产生了深远的影响不仅在内皮细胞中，而且在内皮祖细胞和许多免疫细胞位于肿瘤微环境中，从而启动血管生成开关。本综述旨在强调RAGE的机制参与促进肿瘤和宿主细胞的许多变化，导致新生血管的形成。最后，一些潜在的药理学规避RAGE介入有害影响的方法还包括讨论；主要集中于抑制或破坏RAGE配体的药物，例如使用amadorins、AGE形成抑制剂和交联破胶剂；作为以及那些通过阻断RAGE来激活RAGE的方法结合或下调其表达。

人参C.A.Meyer（也称为人参）的根具有是中国、韩国数千年来最受认可的草药和日本。人参的主要活性成分是人参皂苷甾体皂苷组。已有40多种人参皂苷已识别；近年来，新的人参皂苷如人参皂苷Rp1和Rg5正在合成和表征。许多研究表明，大多数人参在癌症治疗中的药理和治疗作用，糖尿病和心血管疾病，或中枢神经系统的调节和内分泌功能，都归因于人参皂苷。本次审查的重点是两种市售人参皂苷-Rg3（中国Rg3神一胶囊）其代谢产物Rh2（台湾产GOOD LIFE人参皂苷Rh2胶囊），以及它们对抑制和预防癌症的作用。现有证据表明长期服用红参提取物可显著降低癌症发病率。动物研究也表明Rg3可以降低肺部癌症风险，而Rh2表现出类似的受益趋势。生物学研究表明，Rg3和Rh2在体内外抑制肿瘤生长通过诱导细胞死亡、抑制细胞增殖、侵袭和转移。我们还观察到Rg3的抗癌特性，这些特性与抗血管生成。Rg3在体内抑制内皮细胞的体外小管生成Matrigel栓塞模型中新生血管的形成和体外内皮细胞发芽大鼠主动脉碎片。此外，DNA微阵列分析进一步阐明了Rg3可以调节一些与染色质有关的基因的表达重塑、细胞骨架、凋亡、蛋白质折叠和肿瘤抑制。打开另一方面，多种药物耐药性是癌症的另一个主要问题化疗。Rg3可以与抗癌药物竞争与P糖蛋白的结合从而减少药物流出。为此，Rg3和Rh2显示出良好的抗癌和血管抑制能力。然而，为了使人参皂苷成为安全有效的现代药物在其分子机制中，动物研究和临床评估至关重要。

目前用于阻止动脉粥样硬化和新生内膜再狭窄病变是次优的。理解动脉粥样硬化新生内膜血管生成的机制而再狭窄病变可能会导致新疗法的发展，旨在阻止动脉粥样硬化的进展并抑制经皮穿刺术后再狭窄冠状动脉介入治疗。新生内膜过早导致的塑性内出血血管紧张素是诱发心脏不稳定的关键事件动脉粥样硬化性冠状动脉病变。通过以下方法去除异常新生血管分子治疗可能会干扰骨内出血，因此可能阻止动脉粥样硬化的进展。生长因子，血管生成因子酶、趋化因子、内皮特异性受体和粘附参与血管扩张的分子构成此类治疗的潜在靶点。血管内皮生长因子（VEGF）对新生血管的诱导和维持有重要作用形成。因此，局部注射可溶性VEGF受体、抗VEGF抗体或与血管内皮生长因子受体结合的抗体将阻断血管内皮生长激素的结合从而阻断其血管生成作用。支架型或导管型治疗可能是一种可行的药物输送治疗选择，例如VEGF特异性抗体（贝伐单抗）。通过抑制病变内血管生成，因此，通过导管治疗，新生内膜增厚，我们可以停止冠状动脉术后高危不稳定斑块的形成及再狭窄干预措施。此外，基于球囊的联合治疗方法抗血管生成、抗血栓和促愈合药物的策略，以及多步骤靶向斑块的支架将更有效。

血管生成的调节，无论是增加还是减少，都可能是许多疾病的重要治疗靶点。血管生成的作用在动脉粥样硬化和其他心血管疾病中目前存在争议。事实上，血管生成治疗被广泛认为是一种有吸引力的方法治疗缺血性心脏病，但各种研究也表明新生血管有助于动脉粥样硬化病变的生长，是关键斑块失稳导致破裂的因素。最近的研究表明磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）家族在在调节肿瘤生长和血管生成中的作用。PI3K及其下游效应器PKB/Akt可被多种细胞外信号激活并调节包括细胞增殖、存活、，蛋白质合成、肿瘤生长和血管生成。几条证据表明抑制PI3K抑制血管生成和肿瘤生长。非选择性PI3K抑制剂沃特曼和LY294002通常用于抑制癌细胞增殖和肿瘤生长，并使肿瘤细胞对用化疗药物和放射治疗。这篇综述将剖析PI3Ks途径在不同动物模型中的作用，并将描述可能的新型调节治疗策略的未来发展方向通过调节PI3K信号传导的血管生成过程。

十多年前，人们观察到血管生成反应可被抗氧化剂抑制或被外源活性氧增强过氧化氢等分子。积累实验证据表明氧化还原对硫醇蛋白功能的调节，如蛋白质酪氨酸磷酸酶，通过活性氧物种在调节细胞内信号。NADPH氧化酶是唯一的酶系统到目前为止已确定具有产生活性氧的专用功能分子。毫不奇怪，这种酶参与了调节体外和体内研究中显示的血管生成反应。NADPH公司氧化酶可能通过诱导生长因子释放而发挥促血管生成作用实质细胞与促进血管内皮和血管生成活性壁画细胞。在这里，我们回顾了参与调节血管生成，以及可能具有在这一过程中扮演的角色。与生长因子受体介导的血管生成信号不同，NADPH氧化酶介导的氧化还原信号的一个特征是，通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，NADPH氧化酶可能代表细胞内多受体酪氨酸激酶介导通路的信号放大器在血管生成方面。NADPH氧化酶的药物抑制剂已用于在不同模型中抑制血管生成。令人鼓舞的是NADPH氧化酶已被证明在减少病理血管生成如视网膜病变。总之，NADPH氧化酶可能是一种新的抗血管生成治疗的药物靶点，但我们在通过药物实现对不同NADPH氧化酶亚型的特异性抑制。

胸苷磷酸化酶（TP）是一种促血管生成的酶因素。在各种固体中观察到酶的过度表达肿瘤和几种慢性炎症疾病血管生成水平和疾病进展加快。TP抑制剂是设计用于干扰与催化有关的过程的化合物该酶的功能包括TP-介导的血管生成和降解重要的抗病毒和抗癌药物。本章全面回顾迄今为止已知的TP抑制剂及其潜力在临床实践中的应用。

自从发现血管生成原理和具有抗血管生成特性，科学在理解癌症等几种疾病的病理生理学和药物的开发在血管生成相关机制的级联中发挥作用。由于系统性抗血管生成治疗的作用，患者可能会经历一些副作用，其中与神经系统有关的。几种神经并发症已经在接受抗血管生成治疗的患者中进行了描述。这个新药物的神经副作用基本未知，可能包括中枢性（可逆性后部白质脑病、中风、脑病、，癫痫发作）和外周神经毒性（自主神经、感觉或感觉运动神经病变）。外周神经毒性相对较老的药物，如硼替佐米和沙利度胺已被详细描述处理接受此类药物治疗的患者的卫生保健专业人员需要要注意这些并发症。需要进一步研究以了解这些神经系统疾病的机制及预防和治疗难题。

血管生成现象是最重要的参数之一发生炎症反应。血管生成是一种生物事件由多种细胞类型和介质介导，如各种类型的巨噬细胞，内皮细胞、成纤维细胞生长因子、细胞因子和趋化因子这不仅在生殖、胚胎等生理过程中至关重要发育和组织修复，但也存在多种病理状况包括自身免疫性疾病和其他炎症性疾病。自身免疫疾病是对自身抗原的免疫反应的结果分类为器官和/或非器官的遗传或环境因素-具有特异性和扩大慢性炎症反应的特点。在以关节慢性炎症为特征的类风湿性关节炎中，血管生成过程在肿瘤的维持和发展中起着重要作用这种疾病和/或炎症性脱髓鞘的多发性硬化症具有血管特征的中枢神经系统紊乱，血管生成可以在扩大导致疾病的病变方面发挥了显著作用进展。通过阻断血管生成素的功能抑制血管生成血管生成介质或通过使用血管抑制化合物在抑制炎症反应。抗炎靶向自身免疫性疾病，包括抑制血管生成介质的产生，如D-青霉胺、金盐、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤可以降低炎症细胞中血管生成介质的产生。在本章中，我们将血管生成现象与免疫病理学的相关性综述自身免疫性疾病，特别关注抗血管生成的疗效抑制疾病进展的药物。

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