化学性癫痫：机制、后果和治疗

传统上，化学性癫痫在一般神经病学文献中很少得到详细强调。少数描述癫痫发作与化学暴露之间相关性的文章通常侧重于临床效果，而不是潜在的病理生理机制。讨论了不同生物学学科的研究结论，以传达对化学诱导癫痫机制的全面理解。还讨论了从仅由外部诱导发生的癫痫发展为自发发作（癫痫）的理论机制。癫痫形成的一个普遍接受的模式是点燃，在点燃中，癫痫的临床表现随着癫痫的反复诱发而增加。最近的研究正开始揭示这种点燃现象是如何通过异常的过度电脉冲活动、直接的生理损伤或修复机制的意外不良后果所引起的永久性遗传和微神经解剖改变而发生的。大规模基因组研究开始揭示，癫痫中观察到的许多基因可能与癫痫诱导和突触可塑性丧失有关。讨论了特定化学诱导癫痫发作的机制示例，包括氰化物、一氧化碳和化学神经毒剂引起的机制。对癫痫基本机制的进一步研究和理解可能会导致发现新的、更有效的方法来治疗和最终预防癫痫发作或癫痫发展。为此，对相关显微神经解剖学、神经电生理学、神经毒理学和分子遗传学的基本原理进行了综述，并介绍了已知可引起癫痫发作的化学品的具体示例。

直到最近，暴露于化学战剂的影响还只是临床实践的一个偏远领域，这涉及军事专家、微生物学家和毒理学家。自2001年9月纽约世贸中心发生袭击事件以来，人们一直对恐怖分子释放的神经毒剂可能对平民造成的影响感到担忧。在院前和院内环境中，麻醉师与行政官员一起更多地参与了此类潜在大规模伤亡事件的准备工作。前者制定协议以改善伤员救援、管理和结果，而后者建立医疗特遣队，演练干预和后勤协议，并为护理人员和民众提供早期和晚期的医疗和心理生活支持。

暴露于战争NA毒剂会导致大脑损伤、长期认知和行为缺陷，甚至死亡。在中毒的急性期，脑损伤主要是由这些药物引起的剧烈癫痫活动引起的。此外，缺氧和窒息与癫痫发作有关；然而，这些可能是终止前的条件。

本综述将详细阐述NA在癫痫发作方面的院前和组织内管理。与这些混乱情况相关的医疗和行政护理的其他方面将在其他地方进行审查，并将进行相应的审查。将讨论生命支持当前趋势的病理生理学和临床管理。

急性有机磷（OP）中毒与许多症状和临床症状有关，包括潜在的危及生命的癫痫发作和癫痫持续状态。OP相关癫痫与直接胆碱能毒物无关，而更可能与OP与乙酰胆碱非依赖性神经调节途径（如GABA和NMDA）的相互作用有关。预防、识别和治疗OP相关癫痫的重要性在于，OP中毒引起的中枢神经系统（CNS）损伤被认为是由于癫痫发作活动本身的兴奋毒性而非直接毒性作用所致。急性胆碱能中毒症状缓解后1-4天出现肌肉无力和瘫痪，通常在出现严重呼吸功能不全之前不会诊断出中间综合征；然而，它是OP诱导的发病率和死亡率的主要原因，需要积极的支持性治疗。这种情况通常在1-2周内自行缓解。

OP中毒的治疗依赖于及时诊断，以及对危及生命的症状的具体和立即治疗。由于OP中毒患者可能会通过受污染的皮肤、衣服、头发或体液间接接触护理人员。EMS和医院护理人员应准备好使用适当的防护设备保护自己，隔离此类患者，并对其进行净化。迅速净化后，患者管理的首要任务是立即采取ABCDE（A：呼吸道，B：呼吸，C：循环，D：中枢神经系统功能障碍或残疾，E：暴露）复苏方法，包括积极的呼吸支持，因为呼吸衰竭是通常的最终死因。随后的优先事项是启动阿托品治疗以对抗毒蕈碱症状，并使用地西泮预防或控制癫痫发作，同时添加肟以促进乙酰胆碱酯酶（AChE）活性恢复。因自杀性摄入OP杀虫剂而中毒可能需要大剂量阿托品和肟。

目前针对有机磷（OP）中毒的医疗对策在合理程度上是有效的，但仍有改进的余地。在这篇综述中，将讨论与神经毒剂类型和不同接触途径相关的OP接触急性和长期影响的可疑原因以及可能的干预措施。有机磷酸盐对乙酰胆碱E的抑制导致胆碱能突触释放的乙酰胆碱（ACh）过度积聚，导致神经肌肉传递失败，并导致癫痫持续状态。最终，OP中毒可能导致死亡或长期神经功能缺损。

尽管OP神经毒剂梭曼和VX通过类似的机制发挥作用，即抑制乙酰胆碱酯酶，但暴露后的毒理学影响显示出很大的不同。然而，一般来说，暴露于梭曼干细胞后的毒性症状随着癫痫发作的出现而迅速发展，与暴露于梭满干细胞相比，暴露于VX动物的pc表现出临床症状的延迟发展。代理人行为的这种差异对待遇提出了特殊要求。

本研究的另一个重要结论是，短期有效的救生治疗可能不足以预防长期认知缺陷。这意味着需要更彻底地了解这种缺陷的原因，以设计改进的治疗策略。抑制癫痫发作开始和持续过程中的炎症过程，恢复受损的神经发生，后者被认为是梭曼暴露后认知障碍的原因，可能是改善治疗的起点。

Soman是一种有效的乙酰胆碱酯酶抑制剂，在神经突触处诱导乙酰胆碱积累，导致胆碱能系统过度刺激。在致死浓度下，索曼诱发的癫痫发作迅速发展为癫痫持续状态，如果不停止发作，将导致幸存者最终死亡或严重脑损伤。当前的地西泮抗惊厥药在早期用药时可以阻止癫痫发作，但在癫痫发作后期用药时，其疗效会迅速下降。增加地西泮的剂量以补偿抗惊厥效力的降低会增强神经毒剂引起的呼吸抑制。正在进行的研究将确定替代的神经保护方案，以在不增加神经毒剂伤亡人员呼吸困难的情况下，管理已确立的和难治性癫痫持续状态。本章回顾了过去十年来作为地西泮替代品研究的各种神经保护方案。此外，我们还提供了一份关于可乐定和硫酸阿托品联合用药对索曼中毒癫痫持续状态动物的神经保护作用的综合报告。可乐定是一种α2-肾上腺素能激动剂，作用于突触后异受体，对乙酰胆碱的释放进行突触前抑制，而硫酸阿托品作为毒蕈碱拮抗剂，阻断了突触后毒蕈碱受体的胆碱能激活。通过使用这种协同药物组合靶向中枢胆碱能系统，除了提高动物存活率外，早期给药还可以实现快速癫痫发作停止，而在癫痫持续状态动物中观察到功能性神经保护。有趣的是，尽管癫痫持续发作，但在确定的癫痫持续状态期间应用该药物仍能实现神经保护，其效果远高于地西泮。当治疗较晚时，加入可乐定对预防阿托品诱导的缺氧动物致命性室性心律失常至关重要。这一发现可能有助于回顾中枢胆碱能和谷氨酸能系统在维持已确立的癫痫持续状态中的当前感知作用，这为当前针对谷氨酸系统的新神经保护选择的研究提供了方向。

失神癫痫是一组以脑电图（EEG）上的同步峰波放电（SWD）为特征的全身性非抽搐性癫痫综合征。失神癫痫的动物模型通常用脑电图上的SWD来模拟这种非抽搐型失神癫痫。在文献中，有几种失神癫痫的体外和体内实验模型显示了不同方法（电、化学、基因操作）诱导的尖峰波活动。所有这些模型都为疾病的潜在机制和治疗提供了宝贵的见解。本章的目的是回顾由服用化学品诱导的失神性癫痫的常用体内动物模型。在这些化学模型中，SWD活动是在正常的大脑中诱导的。

通过全身（i.p.、s.c.或i.v.）或局部脑内注射红藻氨酸（KA）到实验动物大脑的不同区域，可诱发癫痫持续状态和脑损伤。经过一个潜伏期后，出现了进行性神经元丢失、轴突萌芽和重新连接以及自发的反复发作，这与人类颞叶癫痫的发病机制类似。因此，KA模型被认为适合于阐明人类自发复发性癫痫发作的机制，并用于评估或筛选抗癫痫药物。在本文中，我们将回顾KA诱导的不同癫痫模型及其相关的神经病理学变化，讨论癫痫发生的可能机制，并总结当前控制癫痫发作和神经病理学改变的治疗方法。希望这将有助于更好地理解颞叶癫痫患者的癫痫发生机制，并为开发有效控制人类顽固性癫痫的新治疗方法提供一些线索。

胆碱能神经毒剂仍然是一种现实的恐怖主义威胁，因为它具有高致死率、已被证明的用途以及世界各地相对丰富的未受破坏的库存。虽然目前的现场解毒剂能够缓解急性中毒，但在神经毒剂中毒后癫痫持续状态（SE）患者中，现场有效的神经保护仍然是一个挑战。由于伦理、安全和化学安全相关问题，不可能对胆碱能神经药物进行广泛的临床前和临床研究。这可能是发现新的神经保护剂以治疗癫痫持续状态神经毒剂损伤进展缓慢的一个因素。为了克服这一挑战，与产生类似高胆碱能毒性但安全性问题较少的替代化学品进行比较研究将是一种有益的方法。在本文中，我们将系统比较匹罗卡品、梭曼和沙林激发动物模型的癫痫发生机制、神经病理学、基因组和神经行为变化。这篇综述将是弥合两种密切相关的神经毒性模型之间知识差距的重要第一步。希望这将促使更广泛的科学界进一步努力使用替代胆碱能模型，以加快开发新一代解毒剂，更好地防止神经毒剂造成的延迟神经效应。