葡萄糖稳态与胰岛素抵抗

葡萄糖是所有哺乳动物细胞必需的代谢底物。葡萄糖是提供给细胞用于能量生产和许多其他合成代谢需求的主要碳水化合物。在正常生理条件下，它是大脑的唯一能量来源。葡萄糖直接从饮食中获得。人类从中获得能量的膳食碳水化合物以不同的形式进入体内，例如单糖、双糖和多糖，更重要的是，还通过肝脏等器官中其他底物的合成。葡萄糖和其他单糖通过肠壁输送到肝门静脉，然后输送到肝细胞和其他组织。在那里，它们被转化为脂肪酸、氨基酸和糖原（肝脏将多余的葡萄糖储存为糖原，很少的葡萄糖通常转化为脂肪），或者被细胞的各种分解代谢途径氧化。在代谢的第一个速率决定步骤中，葡萄糖通过促进性葡萄糖转运蛋白跨质膜转运。然后己糖激酶将葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸。该产品通常进入糖酵解途径，生成NADH、ATP和丙酮酸，或磷酸戊糖途径。在有足够的氧气的情况下，丙酮酸可以进入线粒体并被完全氧化以产生更多的ATP。当氧气有限时，丙酮酸以乳酸的形式被处理，糖酵解成为ATP生成的主要来源。戊糖磷酸途径在DNA和RNA的戊糖合成以及脂质合成的NADPH生成中起着重要作用。

葡萄糖直接从饮食中获得，主要是在摄入的双糖和多糖水解后，以及通过肝脏等器官中其他底物的合成。从饮食中获得的葡萄糖从小肠腔转移，而饮食中的葡萄糖和体内合成的葡萄糖都必须从循环中转移到靶细胞中。这些过程涉及葡萄糖跨膜转移。由于其亲水性，葡萄糖不能穿透脂质双层，因此需要特定的载体蛋白才能扩散。这些转运蛋白包括两个结构和功能不同的基团，其成员在过去二十年中已经被鉴定，即：⁺-依赖性葡萄糖共转运体（SGLT，Na大家族成员⁺-依赖性转运体，基因名SLC5A）和促进性钠⁺-独立的糖转运蛋白（GLUT家族，基因名SLC2A）。在过去几年中，已知的葡萄糖转运蛋白的数量大幅增加。这些不同的转运蛋白表现出不同的底物特异性、动力学特性和组织表达谱。不同基因产物的数量，以及某些组织和细胞中存在的几种不同的转运体，表明葡萄糖输送到细胞中是一个相当复杂的过程。

葡萄糖是身体的主要和首选的能量来源。食物中的多糖和低聚糖被分解成葡萄糖。在糖异生过程中，肝脏和肾脏也生成葡萄糖。为了确保细胞代谢过程所需的正常血糖，应小心地将葡萄糖水平调节至约90 mg/dL（5 mM）。将血糖维持在稳定水平的过程称为葡萄糖稳态。这种维持是通过多种因素的平衡来实现的，包括膳食碳水化合物的摄入和肠道吸收率、外周组织对葡萄糖的利用率和通过肾小管的葡萄糖损失率，以及肝脏清除或释放葡萄糖的速率。为了避免餐后高血糖（饭后血糖水平无控制地升高）和空腹低血糖（空腹期间血糖水平降低），身体可以通过多种细胞机制调节血糖水平。重要的信号由激素、细胞因子和燃料底物传递，并通过细胞机制进行感应。肝脏在血糖稳态中起着重要作用，它通过糖原生成在葡萄糖的摄取和储存之间保持平衡，通过糖原分解和糖异生在葡萄糖的释放之间保持平衡。

葡萄糖代谢的阻力和障碍

胰岛素抵抗是2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）早期发展的一个主要特征，但它也与高脂血症、高血压、肥胖、心血管疾病、非酒精性脂肪肝以及各种单基因疾病有关，如Rabson-Mendenhall综合征、麻风病、，A型胰岛素抵抗和CFTDM综合征（先天性肌纤维失衡型肌病）。此外，睡眠障碍（睡眠呼吸暂停）和卵巢功能障碍也以胰岛素抵抗为特征。这是一个世界范围内迅速增长的重大问题。许多因素增加了胰岛素抵抗的风险，包括遗传倾向、肥胖和缺乏运动、衰老、药物、多囊卵巢综合征和罕见疾病，如部分性脂肪营养不良。高饱和脂肪和碳水化合物的饮食与葡萄糖不耐受、肥胖、冠心病和2型糖尿病有关。糖毒性、脂毒性和糖脂毒性是次要现象，被认为在所有形式的2型糖尿病中都起作用。胰岛素抵抗通常反映了胰岛素受体和受体后信号的多重缺陷，这些缺陷损害了多种代谢和血管活动。

目前的治疗方法大多是在缺乏明确的分子靶点或对疾病发病机制的深入了解的情况下发展起来的。在过去的几年里，我们对与2型糖尿病发展相关的生化途径的理解有所扩展。全世界范围内流行的2型糖尿病刺激了人们寻找治疗这种不治之症的新概念和新目标。利用转基因动物、基因转移和药物进行的研究已经获得了许多数据，这些数据有助于理解非胰岛素依赖型糖尿病的分子改变特征。这为开发潜在的更有效的疗法打开了可能性，主要集中在减少肝脏葡萄糖产生、增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、增强胰岛素信号转导等方面。对2型糖尿病发生的生化和细胞变化的认识不断增加，导致了新型和潜在更有效的治疗方法的发展。

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