临床诊断和基因治疗的Omics技术：人类遗传学的医学应用

近年来，罕见的遗传性疾病已成为一个主要的公共卫生问题。由于缺乏资源，初级和基本卫生保健计划不周，政治结构、治疗和管理政策不足，这些都是许多国家面临的严峻挑战。因此，这些疾病需要特别关注，特别是在欠发达地区，这些疾病仍然没有引起注意。同样，这种严重疾病对贫困人口的影响预计将是毁灭性的。识别某些遗传标记可以为疾病的病因、分子特征和发病机制提供有价值的解释。在本章中，我们强调了下一代测序的重要性，以探索和认识新的致病基因在成功治疗最常见的罕见遗传病方面的作用。DNA甲基化和转录组标记已被证明有助于预测常见疾病；然而，这还没有在罕见的遗传疾病上进行测试。由于发展中国家罕见遗传性疾病的发病率较高，我们相信这些人群可以为我们提供更有力的线索，揭示基因与环境之间的联系。这些标记以及其他参数可用于系统地构建机器学习模型，以改进风险预测；这种方法有可能改变我们预测疾病风险的方式，拯救世界各地的许多生命。

罕见的遗传疾病影响着全球人口的很大一部分。大量患者要么被误诊，要么仍未确诊，这可能会产生潜在的不良影响，包括无法提供预期的预后和确定潜在的治疗方法。随着人类基因组计划的完成，基因检测已迅速发展成为一门诊断学科，引入了具有合理准确性和特异性的新的、成本效益高的诊断测试。特别是，NGS技术通过在一次测试中对整个基因组或其子集进行测序，并完成几乎所有先天性或迟发性疾病的诊断，改变了遗传诊断领域。这些技术带来了新的机遇和独特的挑战。本章讨论了基因检测的重要性、范围、各种技术和方法，最后，还讨论了新时代基因检测带来的机遇和挑战。

植入前基因诊断（PGD）是一种实用的替代进化高危家庭产前诊断与终止妊娠的探讨孟德尔单基因和多基因疾病的风险。植入前遗传学随着一种新的基因，诊断测试正在继续大量扩展分析和体外受精方法在医学领域的应用遍布世界各地。然而，PGD被视为道德敏感，因为反复终止妊娠会对夫妇产生巨大的心理影响，而且，由于怀孕和生育率较低，与产前检测。但它也有助于实现其他目标，例如改进胚胎和性别选择，克服一个有未知遗传缺陷，更好地理解表观基因调控和减少社会的货币负担。本章重点介绍PGD及其程序、实用性以及优势、目标和目的以及围绕它的各种问题。我们还在本章末尾讨论此技术的未来

在本章中，我们重点讨论了基因排序的过程以及遗传咨询的内涵开始了。从字面意义上讲，我们将理解如何遗传咨询有助于确定疾病的致病性和外显率高危个体或人群中的基因突变。取得了长足进步在各种遗传疾病的诊断、管理和治疗方面取得的成就由于基因研究的快速发展。国家地中海贫血预防塞浦路斯计划是降低疾病负担，提高患者的生活质量和生存率。关于基因和变体的知识对于重要的生殖决策和治疗干预常见疾病。我们还谈到了相关的道德问题和挑战。 

全基因组关联研究（GWAS）旨在发现关联在基因组变异和表型之间，通常是一种复杂的多因素疾病。在连锁分析后，提出了在大型队列中进行关联研究的想法，在鉴定罕见疾病的致病基因方面取得了巨大成功但在常见情结的情况下，它没有达到预期致病等位基因在家族中聚集频率较低的疾病。从那以后它们于2005年问世，GWAS已将复杂的基因识别风险转化为疾病遗传学在过去15年中产生了几个强有力的联系复杂的特征和疾病。关联研究基于“常见疾病”“共同变异”假说假设基因组变异外显率和高人口频率是常见的原因复杂的疾病。尽管GWAS与下游功能互补对变异进行评估，已成功识别新的疾病基因和生物学机制，该领域也因多年来，尤其是它未能追踪所谓的“缺失遗传力”。因此，进一步的功能研究是必须的，以准确建立风险之间的联系等位基因和表型。本章大致介绍了GWAS成功和局限，以及影响设计和结果，其次是后GWAS时代的挑战。

再生医学（RM）被定义为人类细胞、组织或器官恢复或重建其正常生理。马来西亚令吉被视为为故障/失败提供健康替代品的解决方案器官或组织。它正在成为器官移植的合适替代品。由于供体的可用性有限，移植似乎不切实际需要移植的患者数量之间存在显著差异以及供体器官的可用性，因此产生了一个缺口。因此，到为了满足这些需求，RM作为一门新的科学出现了，它创造了生物学替换并利用身体的再生能力来恢复和维持病变和受损组织的正常功能。本章概述了RM的术语所采用的策略及其在器官工程中的临床应用挑战及其合理的解决方案。

多元经济学也称为综合经济学，是一种分析方法结合了多种“组学”方法的数据，包括基因组学、转录组学、，蛋白质组学、代谢组学、表观基因组学、宏基因组学和元转录组学回答罕见遗传疾病所涉及的复杂生物过程。这个经济学这种方法特别有用，因为它可以识别疾病进展的生物标志物以及通过集体表征和量化更好地理解不同类型细胞内和细胞之间的生物分子并对孟德尔和非孟德尔形式的罕见疾病进行分类。与之相比对于单一组学类型的研究，多组学提供了了解疾病背后的信息流。一系列组学软件和数据库，例如WikiPathways、MixOmics、MONGKIE、GalaxyP、GalaxiM、，CrossPlatform Commander和iCluster用于多组分数据探索和罕见疾病分析中的整合。遗传学和遗传学领域的最新进展转化研究为患者开辟了新的治疗途径。创新在下一代测序和RNA测序中检测特定疾病中基因突变等分子改变的诊断方法类型。在本章中，我们将概述这些组学技术，并重点关注跨多个组学层集成它们的方法。一丝不苟对罕见遗传病的理解及其在分子水平上的治疗导致个性化方法的概念，这是最重要的现代研究的进步使研究人员能够更好地理解支持遗传病的知识流。

生物信息学和综合生物学方法的出现形成诊断和治疗机制的新途径。生活系统已经探索识别有助于早期诊断的疾病相关生物标记物危险的医疗条件。同样，基因网络也被考虑获得更好地了解生物化学系统，有助于预测和测试系统内各种交互作用的影响。基于基因组学和蛋白质组学目前正在探索促进癌症早期诊断的方法非侵入性诊断替代方案的范例。生物信息学也为药物基因组学和基于药物遗传学的策略促进了个性化药物的发展。同样，相反疫苗学方法已成为对抗致命病原体的一种突出选择在其他方面是无法控制的。本章重点介绍了集成诊断和治疗有害条件的生物信息学。

对多个阶段的分子差异和复杂性的解释例如，蛋白质组、基因组、表观基因组、代谢组和转录组是深入了解疾病和人类健康。生物学一直依赖数据在这些阶段生成的数据，统称为多元经济数据测序技术的出现。在生物学的所有方面中高通量数据启动技术的发展使我们能够对多组学系统生物学。代谢组学、蛋白质组学和转录组学数据可以为有关代谢物表达的有针对性的生物学问题提供答案，蛋白质和转录物。多组学数据的简明摘要本文还讨论了数据集集成的来源、挑战以及可视化门户。

最近的进展为在单细胞水平上研究器官和生物体的复杂性提供了机会。传统的基于细胞的分析主要检查大部分细胞的细胞过程，但单细胞组学提供了对单个细胞表型的更详细的了解，从而给出了细胞表型和基因型之间的联系。单细胞分析可以在基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组水平上进行，因此有可能发现大块组织测序过程中未发现的机制。研究人员需要在开始单细胞分析之前分离出单细胞。为此，根据其物理特性和细胞生物学特性，可使用各种策略（如FACS、MACS、LCM、微操作和微流体）进行细胞分离。在多个层次上对单细胞数据的分析为我们提供了一个在单细胞层次上多层次转换的不同寻常的观点，从而为发现新的生物过程提供了更好的机会。在基因组、转录组和蛋白质组水平上对单个细胞进行高通量分析，可以对细胞变异性和疾病发病机制中不同症状的发展、基因表达和严重程度等不同过程提供独特而重要的见解。

新基因分型方法的不断发展需要了解它们在药物基因组学方面的潜在益处和局限性实用程序。我们概述了可用于药物基因组学的技术本章的研究和临床实践。人类基因组计划的完成为开发用于患者评估的临床仪器铺平了道路。药物基因组学可以识别最有可能受益于特定药物，以及费用和风险更大的药物而不是优势。药物治疗的安全性和有效性都可能提高。在未来，基因分型可能被用于为大群体个体量身定制药物治疗，降低药物治疗成本，提高疗效和整体健康水平。

骨愈合和形成受生长因子的控制。在…之间这些因素，骨形态发生蛋白（BMP）在骨和软骨的维持和形成。BMP本身属于转化生长因子β（TGFβ）。虽然，重组BMP的使用没有与骨折治疗、关节置换术、，假性关节病或其他与骨有关的疾病。遗传学的最新进展工程技术为基因治疗奠定了基础。基因治疗利用基因整合到活细胞中以替换有缺陷的基因或操纵基因用于治疗目的的表达。基因治疗正在兴起，用于治疗欧洲批准的疾病，其处于营销监督阶段（阶段IV临床试验）。该技术还经过了测试，以纳入干细胞中的成骨基因用于修复脊柱融合和修复骨缺损临床前模型中的骨骼。因此，基因治疗具有治疗的潜力与使用重组蛋白相比具有优势。在这个第章，我们讨论了基因治疗、其机制、传递系统及其在用于临床应用的组织工程（软组织和骨组织）。

确定疾病机制和新疗法的开发是获得模型系统的途径忠实地重述疾病的关键特征和更精确的临床翻译新的治疗方法。干细胞在这方面很有前景，但伦理问题与全能性胚胎干细胞和单能性的功能限制有关体干细胞已将注意力集中在诱导的多能干细胞上，以避免两者兼而有之功能和道德约束。人诱导多能干的介绍细胞（iPSC）技术为人类疾病复制提供了一个模型系统。在这种技术可以通过转基因对人体体细胞进行“重新编程”四种转录因子在称为iPSC的干细胞中的表达。在本章中将讨论iPSC如何用于疾病建模、药物研发和再生医学。

血红蛋白病是一组以遗传性血液疾病为特征的疾病血红蛋白功能受损。血红蛋白是一种64kDa蛋白质，包括四种球蛋白多肽，每种多肽含有一个血红素分子；血液变红血红素分子的颜色。四条多肽链中有两条是α-珠蛋白链，而其他两条分别是成年和胎儿期的β链和γ链。血红蛋白将氧气输送到脊椎动物的呼吸细胞和组织以及编码这种蛋白质的基因会导致多种疾病，包括轻度的无症状到严重致命表型。本章回顾了各种珠蛋白基因突变引起的血红蛋白病。我们还提供了一个简短的说明传统和现代的产前诊断方法和筛查以及产后，特别关注这方面的最新进展。我们有总结了各种治疗策略，从输血和铁螯合到CRISPR驱动的基因组编辑旨在重新激活成人胎儿血红蛋白。这个本章最后简要介绍了未来的挑战和前景开发血红蛋白病的治疗方法&临床现实

代谢综合征（MetS）被认为是一组危险因素已知其增加肥胖、2型糖尿病（T2D）和心血管疾病。了解疾病病理学在以发现导致MetS发展的病理机制。甘油三酯升高、血压升高、高血糖（血液增加葡萄糖水平）、低水平的高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和升高的腰围是诊断MetS的关键参数。各种治疗方法已经开发出治疗代谢性疾病的干预措施，如息肉通常被称为组合药丸，以及固定剂量组合。在除了药物治疗外，手术治疗在治疗MetS，如减肥治疗。随着新兴的实验技术，基因治疗可以用健康的基因替换有缺陷的基因，这可能最终扭转了疾病。瘦素基因治疗，ZFN基因编辑，CRISPR/Cas9基因组编辑是基因治疗的不同平台在治疗代谢性疾病方面取得了可喜的成果。新的实验方法和药物治疗可以更好地了解代谢综合征和其相关的复杂性，从而减轻了其全球负担。

智力残疾（ID）是由神经发育过程。其诊断和严重程度是根据智商得分<70。ID有多种表现和临床重叠患有其他认知障碍，如自闭症谱系障碍和小头症。身份证件具有多种病因，包括环境和基因对发育中的大脑。准确诊断具有挑战性，但对预后和未来怀孕的风险评估。遗传ID的疑似病例通常如下用于诊断的一系列战略性测试。这种疾病没有有效的治疗方法除了早期诊断的代谢紊乱。可用的治疗方法有主要目的是缓解症状和提高生活质量。

智力残疾（ID）是最常见的遗传残疾之一全球范围内。在过去的二十年里，ID特别吸引了特殊的科学研究人员兴趣是理解大脑正常发育、生长和运转。在这里，我们讨论了两种智力障碍，以更好地理解疾病诊断和治疗的新趋势管理层。原发性小头畸形（MCPH）是一种单基因遗传病迄今为止，共有28个位点（MCPH1-MCPH28）被定位，所有致病基因均为也被阐明了。这些基因在疾病预后中的作用与各种MCPH相关表型的关联在疾病的分子诊断。由于目前还没有治疗方法扩大先天性较小的大脑，使用的管理方式包括物理、，言语和职业治疗以及心理和遗传咨询不仅降低了疾病的发病率，而且帮助家庭更好地应对。这个这里讨论的第二种智力残疾是精神分裂症，它是一种多因素疾病由于其复杂和极端异质的病因。虽然各种环境因素起着重要作用，但遗传因素迄今为止，19个基因座在疾病表现中起着最关键的作用（SCZD1-SCZD19）与精神分裂症有关。然而这些基因座中只有6个与其他10个基因连锁精神分裂症或表现出对精神分裂症的易感性。精神分裂症的诊断需要谨慎考虑以及目前用于完整诊断的各种测试和工具已经在这里讨论过了。精神分裂症的治疗选择包括药理学、非药理学和颅内治疗。这些紊乱消失了阐明了组学技术不仅在改善环境方面发挥的重要作用了解疾病预后，并协助疾病诊断和治疗方式也是如此。