抗血管生成药物的发现与开发

视网膜血管生成在许多不同的病理和退行性疾病包括增殖性糖尿病视网膜病变早产和年龄相关性黄斑变性。已经有无数次尝试控制视网膜血管生成，但组织的脆弱性和血-视网膜屏障限制了药物的运输这一过程的治疗调节存在问题。本章介绍了视网膜结构与眼睛结构的关系。此外，分子讨论了血管生成的启动子，特别是高血糖环境导致增生性糖尿病视网膜病变的氧化应激。缺乏糖尿病环境损伤引起的灌注早产儿视网膜病变与视网膜色素上皮老化细胞是与血管生成相关的特征。随之而来的减少灌注受损后的氧气水平会造成缺氧环境稳定低氧诱导因子1型α并促进缺氧诱导因子1型。这种转录因子的激活导致包括血管内皮生长因子在内的一些基因的表达增加这是血管生成过程的核心。特定的开发醛糖还原酶、蛋白激酶Cβ、晚期糖皮质激素的药理抑制剂产物、缺氧诱导因子1型α与血管内皮生长审查了因素。使用小干扰RNA抑制特异性从治疗的角度讨论了细胞替代的途径和使用潜力。

随着癌细胞的生长，癌细胞数量持续增加依赖于周围宿主增加的血液供应而非肿瘤组织。离宿主血液供应最远的肿瘤细胞缺氧如果血液供应不增加，这些癌细胞就会坏死并死亡。这个缺氧的癌细胞被触发合成缺氧诱导因子缺氧释放的（HIF）和血管内皮生长因子（VEGF）细胞主要刺激内皮细胞发芽。因此肿瘤中的新生血管生成在肿瘤中明显是由缺氧驱动的。

我们的研究小组发现，每天短暂的治疗性电磁场暴露（TEMF）减缓了同基因小鼠乳腺癌肿瘤的生长。最佳TEMF无副作用抑制肿瘤生长和血管生成的暴露剂量这种效应是一个120赫兹的半正弦波，每天在15 mT下持续10分钟。这个TEMF治疗产生了最大的抗血管生成作用，没有明显的副作用。尽管这种TEMF减缓了肿瘤的生长，但并没有导致肿瘤缩小。

进行了一项实验，以确定是否结合两种不同的治疗方法，一种靶向治疗血管生成（TEMF）和其他靶向杀伤快速分裂细胞（γ辐照-IR），可能具有附加的肿瘤抑制作用。简言之，TEMF，与IR结合被证明具有显著的相加肿瘤抑制作用，并且TEMF被认为是IR治疗的一种安全有效的辅助手段。

病理性血管生成在肿瘤进展中起着重要作用，侵袭性和转移性。VEGF/VEGFR高度刺激了这一过程信号通路。其他玩家，如Ang/Tie-2、FGF/FGFR和Notch信号也通过稳定和成熟血管。由于分子途径和各种以促进血管生成为目标，已开发出几种用于癌症治疗的药物。在各种途径中，靶向VEGF/VEGFR2被证明是最有效的在临床前和临床设置。本章重点介绍了一些关键的导致血管生成成熟的事件，探索复杂的血管生成过程血管生成并讨论可行的干预策略。我们将讨论关于目前无数基于靶选择性的治疗药物，临床前发现、临床应用和毒性概况。

在癌症中，新生血管似乎对肿瘤进展和转移。癌症进展是血管生成依赖性的假设通过抑制肿瘤生长的实验反复证实血管生成抑制剂。肿瘤上表达VEGF受体内皮细胞和肿瘤细胞，正如预期的那样，VEGF-A过度表达与预后不良（生存率降低）。有积极的也有消极的血管生成调节剂和两种抑制病理学的策略可以采用血管生成：抑制积极作用的药物（例如VEGFR抑制剂）和负作用药物（例如血管抑素（来自希腊语单词“angio”和“station”表示停止））。

眼部血管生成是疾病和永久失明的主要原因。抗血管内皮生长因子（抗VEGF）药物的引入革新了视网膜血管生成性疾病的治疗。这些药物现在通常用于治疗一组眼部疾病，包括渗出性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉阻塞。

视网膜疾病最常见的抗血管内皮生长因子治疗是贝伐单抗（Avastin®）、雷尼珠单抗（Lucentis®）和阿维菌素（Eylea®）。

多中心、随机、对照临床试验旨在研究抗血管内皮生长因子治疗常见视网膜血管性疾病的疗效。然而，当对于极为罕见或罕见的视网膜疾病，我们必须经常依靠病例阐明抗血管内皮生长因子治疗的潜在有益作用的研究或小系列研究。持续使用抗血管内皮生长因子药物治疗的经验可能会提供针对这些治疗效果有限的疾病的额外治疗方式选项，并可能提供对其分子病理生理学的见解。

在本章中，我们将描述血管生成在视网膜疾病、抗血管生成中的作用目前可用的治疗方法，基于临床试验的证据以及眼部抗VEGF治疗的新研究。

多发性硬化（MS）是一种慢性炎症性灰白质以轴突为特征的中枢神经系统脱髓鞘疾病变性、少突胶质细胞损伤和星形胶质细胞增生症。根据流行病学数据从国家多发性硬化症协会获得的数据显示，230万人患有MS全球。在美国和欧洲，它是年轻人死亡的主要原因成人。MS国际联合会的报告显示MS的流行从2008年的30/1000增至2013年的33/1000。伴随着降解炎症过程，如轴突损伤和髓鞘破坏淋巴细胞和巨噬细胞等成分在MS的发病机制。免疫细胞、巨噬细胞和小胶质细胞，细胞因子和趋化因子表达增加。结构和多发性硬化症患者血脑屏障的功能改变非常常见。

血管生成是从现有血液中生成新血管的过程船舶。它通常涉及各种中枢神经系统疾病，如中风、癫痫和肿瘤，表明它可能在MS病变的进展中起作用。这个已观察到参与MS发病机制的炎症成分发挥作用对支持血管生成具有重要作用。细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、血管内皮生长因子（VEGF）、血管细胞粘附分子（VCAM）-1、基质金属蛋白酶-1、-2、-3、-7和9（MMP-1、-2、-3,-7、-9）、肿瘤坏死因子-α/-β、 干扰素-γ（IFN-γ）和许多其他成分参与血管生成此外，MMPs和VEGF在血管MS中BBB的基底膜降解和分解。这表明新生血管生成与慢性炎症之间有着紧密的联系由于炎症和血管生成过程非常复杂，涉及多种生化过程，因此有几个分子MS治疗干预中与血管生成相关的靶点。

因此，本章的目的是展示血管生成与多发性硬化进展中的炎症过程。此外本章还重点介绍了血管生成过程的分子靶点在MS中的作用以及各种来源的抑制剂或活化剂。

开发具有以下特征的血流动力学疾病药物肝硬化是现代肝病学中的一个相关问题。增加肝血管对门脉血流的阻力及其继发的高动力循环是门静脉高压（PH）的基础，并促进其进展，尽管门体侧支循环的形成。血管生成与血管床重建在PH发病机制中也起着重要作用。在这方面肝硬化PH的治疗包括选择性减少肝血管保持或增加门脉血流量和纠正时的阻力高动力循环和病理性血管生成。本次审查的目的是描述PH中的血管生成机制，研究PH中血管生成的方法实验研究，以及抗血管生成治疗的前景。尽管大多数血管生成抑制剂仅在动物实验中研究，这种选择性治疗因为异常生长的新生血管在病因上是合理的PH和相关并发症。