抗血管生成药物的发现与开发

血管内皮生长因子（VEGF）在早产儿视网膜病变（ROP）血管增殖期的发病机制肾上腺素能系统上调，β受体阻滞剂下调。封阻剂是抗血管生成剂，因此会减缓皮肤的生长减少与危及生命的血管瘤相关的风险。许多先前的研究调查了邻苯二酚胺对各种细胞在培养物或相关血管生成动物模型上的血管生成。截至2015年4月，两项前瞻性随机试验最近评估了口服普萘洛尔Mahout等人研究了20名患有ROP的早产儿（10-口服普萘洛尔，10-安慰剂），显示侵入性需求减少50%干预措施。Filippo等人使用口服普萘洛尔和进展到第3阶段和第3阶段再加上ROP的风险降低了48%和58%，分别减少了52%的激光或贝伐单抗治疗需求。收件人通过氧诱导避免口服普萘洛尔、家兔和小鼠的全身不良反应视网膜病（OIR）最近接受了普萘洛尔滴眼液，产生视网膜浓度与口服给药后测量的浓度相似，但显著降低血浆浓度。普萘洛尔滴眼液促进小鼠OIR恢复。尽管β受体阻滞剂治疗的全身（口服）或局部（滴眼液）途径ROP看起来很有希望，出现了关于有效性、安全性、，耐受性和治疗时机。此外，如果β受体阻滞剂被证明对早产儿ROP安全有效，那么最佳治疗方法应该是确定：已建立ROP的抢救治疗与先发制人的预防性治疗高危早产儿（主要是早产儿）ROP的治疗妊娠28周。在本章中，我们回顾了关于发现儿茶酚胺在血管生成中的关键作用及其通过血管内皮生长因子的作用对动物ROP实施抗血管生成治疗的方法人类。

蛇毒含有去整合素，这是一种靶向整合素的蛋白质内皮细胞对受体依赖性细胞的粘附。去整合素Obtustatin和Viperistin被用作合成线性和环状化合物的先导化合物含有KTS结合基序的肽。最活跃的线性肽指向Cys19和Cys29的重要性，以及Arg24对生物活性的存在，并被用作合成环状肽的基本线性序列。最多名为Vimocin和Vidapin的强效肽表现出高效能（IC50=0.17 nM）在抑制α1/α2整合素过度表达粘附方面的中间疗效（20%和40%）细胞转化为胶原蛋白。Vimocin在抑制伤口愈合方面更为活跃和角膜微袋血管化，而维达平在减少Matrigel试管分析中的内皮细胞迁移。两种化合物相似抑制内皮细胞增殖和血管生成绒毛尿囊膜内皮生长因子或胶质瘤细胞血管生成试验。静脉注射后，小鼠对这些肽具有良好的耐受性。它们在10-30小时内在人类血清中表现出稳定性。体外试验这些环状肽的体内效价与计算结果一致表明与亲本分子构象相似性的模型。维达平注射B16黑色素瘤细胞的小鼠存活率显著提高，最高可达73天，而该肿瘤实验模型中动物的中位生存时间为40天。这些发现表明，维莫星和维达平可以作为双重药物α1β1/α2β1整合素拮抗剂在血管生成和癌症治疗中的作用。

肺癌中血管生成活性的增加经常发生，并导致生物学上更具侵略性的疾病。人们对治疗进行了深入的研究抑制血管生成并可能改善患者治疗选择的药物肺癌。贝伐单抗，一种针对血清VEGF的单克隆抗体，在联合卡铂和紫杉醇化疗，已被证明可以改善非小细胞肺癌患者的生存率。贝伐单抗联合用药试验的Meta分析对非小细胞肺癌进行以铂为基础的化疗后死亡（HR 0.90，95%CI 0.81–0.99）。然而，贝伐单抗的治疗仅限于非鳞状组织学NSCLC患者，表现良好，无脑转移和无出血或血栓形成。类似的疗效有卡铂、培美曲塞和维他命培美曲塞均可见化疗。在二线治疗中，在多西紫杉醇中添加ramucirumab化疗使生存率略有改善，增加了第二种抗血管生成药物非小细胞肺癌患者的治疗选择。

已经对非小细胞肺癌进行了大量试验，以评估口腔抗血管生成化合物，均用于一线治疗和化疗，或在疾病进展时，可采用联合或单药治疗。大多数药物都有一定程度的活性。总体生存率没有明显改善已经观察到，尽管对一项评估在多西紫杉醇中添加nintedanib的试验进行了亚组分析，结果表明，仅在以下患者中生存率有所提高腺癌。然而，这些发现需要验证。所有的口腔抗血管生成药剂会增加毒性。一些代理导致死亡风险，限制其发展。目前，没有为建立角色小细胞肺癌的抗血管生成治疗，尽管舒尼替尼有一些前景铂和足叶乙甙化疗后的维持治疗。

尽管在临床试验中评估了大量抗血管生成药物有证据支持有限数量的药物作为患有肺癌。迄今为止，还没有发现任何生物标记物。目前尚不清楚在较大的未经选择的人群中，一个亚群的治疗效果会消失患者。需要进行额外的转化研究来确定预测性抗血管生成治疗的生物标志物。

肝细胞癌（HCC）是肝脏的一种原发性肿瘤肿瘤是最恶性的肿瘤，死亡率居世界第二。肝移植和手术切除等传统治疗方法在肝癌治疗中的重要性。然而，这些治疗是有限的，并且具有较高的肿瘤复发和转移的频率。目前，只有一个FDA批准的抗肝癌药物索拉非尼，耐受性良好。因此，有一个伟大的需要开发更有效的肝癌靶向药物。血管生成参与各种血管生成和抗血管生成因子，是肿瘤生长、侵袭和转移。肝癌是一种高水平的肿瘤类型新生血管生成和肿瘤发展过程中广泛变化的血管。这个累积的实验和临床数据表明，HCC肿瘤进展与血管生成密切相关，HCC预后不良与肿瘤血管生成增加有关微血管密度。一系列血管生成因子在HCC并显示抗HCC潜力。目前，有一些抗血管生成的药物在动物模型和临床试验中评估的治疗方法。在这个第二章，我们将综述肝癌血管生成、血管生成因子、抗血管生成药物的应用，并讨论其局限性、挑战和通过靶向血管生成寻找抗肝癌药物的其他潜在策略。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性恶性肿瘤成人脑肿瘤预后极差。新冠肺炎的标准治疗经诊断的胶质母细胞瘤是在手术后放疗和替莫唑胺（TMZ），使用TMZ进行额外维护。然而，这种疗法提供适度的益处，中位生存期不到15个月不可避免的复发。

GBM是血管化程度最高的肿瘤之一；因此抗血管生成治疗战略非常有吸引力。贝伐单抗，一种抗人源化单克隆抗体血管内皮生长因子A是FDA批准的第一个血管生成基于复发性GBM令人印象深刻的反应率。最近的试验有表明贝伐单抗与标准放疗-TMZ联合用于新诊断胶质母细胞瘤的治疗改善了中位无进展生存，但总体生存率没有提高。关于生活质量和功能状态冲突。毫不奇怪，贝伐单抗治疗相关的不良事件增加，即血栓形成、出血和高血压。因此，抗血管生成治疗在管理GBM仍不清楚。为了改善结果，我们付出了巨大的努力了解血管生成和肿瘤生存的生物学基础，以及GBM抗血管生成阻力的机制。