肿瘤药物靶点研究进展

人类中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）是慢性阻塞性肺疾病，最近涉及非小细胞肺癌进展。它可以在几个层面发挥作用（i）细胞内，为例如细胞上的适配器分子胰岛素受体底物-1（IRS-1）（ii）表面，水解受体如CD40（iii）在细胞外空间产生弹性蛋白碎片，即能有效刺激癌细胞的形态弹性因子侵袭性和血管生成。

几十年来，研究人员鉴定了天然化合物和/或合成试剂其拮抗将在本文综述中描述的HNE活性。一些这些化合物可能具有治疗肺癌的价值。

然而，现在普遍认为肺肿瘤的侵袭和转移涉及蛋白水解级联。因此，我们在这里主要关注自然能够显示双重抑制能力的物质（即，脂质和衍生物，酚类）和基质金属蛋白酶（MMPs），尤其是MMP-2。为此，我们合成了一种名为“LipoGalardin”的物质，这种物质具有抑制性双功能。最后，我们将为设计一种有效的双头HNE/MMP-2抑制剂。

补体激活的癌症免疫治疗的疗效单克隆抗体受一个或多个膜结合蛋白的过度表达限制补体调节蛋白（mCRP:CD46、CD55、CD59）肿瘤细胞。

在本研究中，我们为转录后基因设计了小干扰RNA（siRNAs）敲除CD46、CD55和CD59，使肿瘤细胞增敏以补体攻击并因此开发用于破坏肿瘤细胞的补体。肿瘤细胞系不同来源，如Du145（前列腺）、BT474（乳腺）和K562（红白血病）被选为研究对象。FACS分析表明siRNA抗CD46（301）使CD46蛋白表达降低80%，siRNA抗CD55（255）CD55蛋白表达减少高达49%，CD59蛋白表达减少siRNA抗CD59抑制高达82%（1339）。时间进程实验显示持续至第13天，补体调节器抑制>50%，具有持久的沉默效果。mCRP敲除后，补体依赖性细胞毒性（CDC）增强CD46增加20-30%，CD55增加24%，CD59增加55%。这个所有三种抑制剂的联合抑制进一步提高了CDC的66%。依赖于细胞系，CD46和CD55下调显著增加C3调理，这是众所周知的支持细胞介导的防御机制。补体调节蛋白阻断抗体只能部分地增强肿瘤细胞的对补体裂解的易感性。

因此，siRNA诱导的补体调节器表达抑制明显敏化恶性细胞补充攻击，如果专门针对肿瘤，则出现适合作为佐剂来改善基于抗体的癌症免疫疗法。

肝细胞癌（HCC）是与全球癌症死亡率。由于经常延迟诊断肝癌患者很穷。不幸的是，没有针对性的治疗除索拉非尼外，肝癌的治疗在某些方面表现出显著效果晚期HCC。越来越多的证据表明Wnt/β-catenin的放松调控信号通路在肝肿瘤发生中起着关键作用，主要发生在肝癌发生的早期阶段。此外，Wnt/β的异常激活-catenin信号通路与更具侵袭性的HCC有关。少校肝癌信号异常激活的机制是由基因引起的Wnt/β-catenin上游组分的突变和/或表达改变发出信号。这导致β-catenin/TCF应答靶点的异常表达调控细胞生长、凋亡、细胞运动和侵袭的基因。因此，Wnt/β-catenin信号传导活性的干预可能是治疗肝癌。本综述将讨论与Wnt/β-catenin信号通路及其潜在的治疗应用。

克服固有的和后天的化学耐药性是治疗卵巢癌患者。最初，近75%的卵巢癌患者有反应对化疗有利，但随后大多数获得了耐药性导致复发、癌症扩散和死亡。本章总结我们对细胞起源和分子认识的最新进展确定癌症发生和恶性转化基础的机制关于卵巢癌细胞的上皮-间充质转化（EMT）。我们讨论EMT在卵巢癌不同阶段中的重要作用进展及其在调节癌症生长、生存、迁移、，入侵和耐药性。使用卵巢癌细胞株模型，我们强调EMT与“肿瘤干细胞（CSC）样表型”反应的关系以及这些过程如何影响化疗耐药性和最终复发。我们提出了不同EMT的分子靶向性转化的CSC样细胞，并提出可能提高电流效率的方法治疗这种疾病非常需要化疗方案。

奥沙利铂是一种用于癌症治疗的基于铂的抗肿瘤药物化疗和紫杉醇是几种靶向微管蛋白的细胞骨架药物之一。Paclitaxel处理的细胞在有丝分裂纺锤体组装、染色体方面存在缺陷分离和细胞分裂。Survivin是一种关键的抗凋亡蛋白在大多数人类癌症中过度表达；并与他们的生物学侵袭性特征和耐药性。提交的调查对奥沙利铂和紫杉醇联合用药的疗效进行评估控制HNSCC细胞增殖的潜在策略及其评估凋亡发生与survivin表达变化的相关性（IAP）通过使用两个HNSCC细胞系（Cal27和NT8e）和一个正常细胞系（293）survivin表达水平差异符合化学敏感性。紫杉醇和奥沙利铂联合治疗细胞与单个药物相比，其细胞毒性显著提高治疗。紫杉醇对奥沙利铂（紫杉醇-草酸）序列的细胞毒性显著与奥沙利铂相比，治疗后细胞凋亡增加近两倍紫杉醇（oxal-pacl）序列治疗。

紫杉醇治疗还显著增加survivin表达，减少低浓度时细胞凋亡。奥沙利铂与紫杉醇联合使用时survivin水平与细胞死亡增加有关。该研究旨在进一步探索小干扰RNA（siRNA疗法）抑制survivin对HNSCC细胞的凋亡表达了癌细胞对紫杉醇，而survivin在转染的293细胞系中过度表达阻力。Survivin在紫杉醇耐药中起关键作用抑制细胞凋亡，当奥沙利铂与紫杉醇至少部分通过下调生存素。综上所述，药物之间的相互作用具有协同性和时间表依赖性。

褪黑素对不同的肿瘤有抑瘤作用，尤其是对雌激素依赖性乳腺癌，通过与雌激素反应途径相互作用，从而起到抗雌激素的作用。在MCF-7（人类乳房腺癌细胞系），褪黑素降低雌激素的表达和活性硫酸酯酶，从而调节局部雌激素的生物合成。为了调查褪黑素的体内硫酸酯酶抑制特性，这种吲哚胺用于对患有DMBA诱导的乳腺肿瘤的卵巢切除大鼠也用硫酸雌酮。在去势动物中，雌激素敏感性乳腺肿瘤的生长取决于生物活性雌激素的局部转化非结合雌激素。卵巢切除术显著减少了卵巢的大小和数量卵巢切除动物注射硫酸雌酮刺激肿瘤肿瘤生长，褪黑激素可以消除这种效应。子宫重量卵巢切除大鼠依赖于雌激素的局部合成，其数量增加通过硫酸雌酮，这些动物的这种作用也被消除褪黑素。硫酸雌酮对子宫和肿瘤的生长刺激作用只依赖于局部合成的雌激素，因为血清没有变化用硫酸雌酮处理大鼠，观察雌二醇的变化。褪黑激素对抗硫酸雌酮对硫酸酯酶活性和表达的刺激作用与褪黑素孵育相比，肿瘤的硫酸酯酶活性降低动物。

接受褪黑激素治疗的动物与去势的动物具有相同的存活概率动物和显著高于无冠。我们的结论是褪黑激素通过下调激素依赖性乳腺肿瘤肿瘤组织的硫酸酯酶途径。

肿瘤细胞迁移和侵袭在癌症中起着基础性作用转移。雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶点，是一种高度保守的普遍表达的丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶是细胞的一个中央调节器生长、增殖、分化和存活。最近的研究表明mTOR在调节肿瘤细胞运动、侵袭性方面也起着关键作用和癌症转移。目前的知识表明，mTOR具有两种功能不同的多蛋白复合物，mTORC1和mTORC2。mTORC1磷酸化物p70 S6激酶（S6K1）和真核生物起始因子4E（eIF4E）结合蛋白1（4E-BP1），并调节细胞生长、增殖、存活和运动。mTORC2型磷酸化Akt、蛋白激酶Cα（PKCα）和焦点粘附蛋白，以及控制小GTPase（RhoA、Cdc42和Rac1）的活性，并调节细胞存活和肌动蛋白细胞骨架。这里我们简要回顾一下mTOR复合物和mTOR信号在肿瘤细胞迁移和入侵。我们还讨论了雷帕霉素作用机制的最新研究结果抑制细胞迁移、侵袭和癌症转移。

本文报道了一种小分子面板的合成芳酰胺和芳磺酰胺基团及其抑制生物活性人类Ras上的核苷酸交换。这些分子的设计是由先前收集的类似化合物的结构-活性数据。这项工作的目的是苯羟胺基团与第二个相连假说的验证芳香族部分产生能与Ras相互作用并抑制其活性的药效团它的激活。纯化人Ras的体外实验清楚地表明芳香族羟胺和磺胺基团在同一分子中的存在是Ras结合和核苷酸交换抑制所必需的。抑制剂效力在羟胺被其他取代的分子中含量较低功能基团或磺胺已被酰胺取代。在这种情况下这些部分，羟胺和磺胺是不存在的，无活性的化合物是获得。