抗癌药物发现的前沿

胃癌是全球第二大癌症相关死亡原因。2008年，估计新增病例99万例，相关死亡病例738万例。考虑到进展期胃癌预后不良的新治疗方案已寻求可接受的毒性。有趣的见解来自人表皮生长因子受体2（HER2）潜在表达的研究治疗靶点。HER2是一种被激活的跨膜酪氨酸激酶受体通过二聚化，导致一系列事件，包括细胞增殖、分化和分化调控的分子途径生存，包括MAPK和PI3K途径。解决HER2的重要性一致的分子和病理结果强调了治疗目标：上调的HER2/neu与致癌有关，在两种原发性肿瘤中均有发现和转移。据报道，HER2在乳房、胃、肺、，涎腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和胰腺癌。在特殊情况下乳腺癌，HER2过表达的分子特征被广泛识别用于定制涉及抗体靶向分子疗法的治疗方法HER2，因此确立HER2状态作为预后因素和对治疗的反应。然而，HER2的表达与胃癌的预后仍有争议。HER2过度表达估计约7-34%的胃癌发生。因此，重要的是强调近年来鉴定HER2过度表达的有效方法的发展在胃癌中。在本章中，作者将讨论分子HER2致癌机制、HER2过度表达及其评价临床病理意义、耐药机制及展望从这方面的临床试验中得出。

癌症的发展是一个动态的长期过程，涉及许多复杂因素通过启动、促进和进展的关键步骤，导致癌细胞在全身不受控制地生长。人们相信来源于植物的膳食成分能够改变致癌过程，因此除了基本营养外，还与食物有关有益于疾病预防。营养治疗疾病的概念因此，预防和治疗已经让位于被称为营养食品的食物。营养药品可能包括隔离营养素、草药基因工程“设计师”的产品、膳食补充剂和特殊饮食食品和加工产品，如谷物、汤和饮料。酚醛树脂从水果、葡萄酒、蔬菜和香料中提取的营养药品一直是近几十年来对其化学预防作用进行了大量科学研究对抗癌症。其中包括姜黄素（来自香料姜黄）、白藜芦醇（来自红色葡萄和红酒）、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG，来自绿茶）、鞣花酸飞燕草苷（来自石榴汁）和染料木素（来自大豆）。几个多效性作用的机制已经被鉴定为具有抗癌特性的这些饮食制剂，包括诱导细胞周期阻滞和凋亡，针对炎症和氧化途径及信号转导活性的调节对细胞生长和增殖至关重要的分子。癌细胞的调节膳食营养剂的生长涉及多个分子靶点，因此与这些药物可能具有同时影响各种途径的优势这在癌症等复杂的多因素疾病中会出错。积累证据基于流行病学和实验室（体外和体内）研究的文献，揭示了饮食中酚类物质的特性，可以作为他们考虑的基础作为先导分子在新型抗癌药物合成中的作用及其进一步研究作为标准化疗药物活性天然佐剂的作用方法。本章的基本章节将特别关注如何营养药物调节基本的细胞途径，从而影响生存，肿瘤的增殖、侵袭、血管生成和转移。

人类饮食中含有称为类黄酮的多酚化合物它们普遍存在于食用植物中。黄酮类衍生物在我们的许多香料和植物中发现有用于预防疾病和主要在亚洲作为传统药物的治疗剂。类黄酮成分很可能是潜在健康益处的关键。风险较低亚洲人群中的结肠癌、前列腺癌和乳腺癌可能与富含蔬菜和水果的饮食中含有许多黄酮类衍生物。问题是这些黄酮类化合物是否介导富含这些食品的饮食的保护作用作为天然化学预防剂和抗癌剂。当前研究总结了最新进展，为因素、监管提供了新见解和潜在抗癌活性的分子机制膳食黄酮及其与蛋白质和其他膳食的潜在相互作用组件。

抗体药物结合物（ADC）是一类新兴的治疗药物通过以下途径将细胞毒试剂共价附着到单克隆抗体上生成链接器。一般认为，以下抗体与抗原和ADC结合有毒有效载荷的内化、释放将对肿瘤细胞产生细胞毒性作用以相对选择性的方式。ADC的临床开发直到之前有几个关键的发展，包括重组蛋白的开发治疗性单克隆抗体的生产、连接器技术的进展，以及发现了有效的细胞毒性因子。

在本书的这一章中，我们将简要介绍ADC的发展历史和关注ADC在肿瘤中的发展和作用机制指示。除了在临床试验中涵盖目前的ADC疗法外，我们还将为ADC治疗提供可能的未来方向，例如抗体的开发针对新的治疗靶点，使用新的抗体和非抗体ADC开发平台，使用新型连接器设计进行ADC生成以及开发基于抗体的共轭物的新型有效载荷。作为这些发展趋势继续，ADC治疗的未来潜力，以满足将探讨肿瘤学适应症。请注意，本文中提供的信息代表公开可用的信息。表达的任何意见都反映了作者，并不代表美国食品和药物管理局的政策。

病毒治疗是利用溶瘤或肿瘤选择性病毒治疗癌症。病毒在肿瘤内的复制可以揭穿肿瘤块同时，还原导致免疫的免疫抑制环境肿瘤细胞逃逸。这种治疗方法是十年前发现的，但它已经在过去十年里，用设计好的病毒进行了更新。腺病毒（Ad）是一种非包膜病毒广泛感染肿瘤细胞的DNA病毒，常用于癌症基因治疗和病毒治疗。肿瘤特异性复制水平非常高通过用肿瘤选择性药物替换早期病毒基因启动子获得腺病毒发起人。然而，复杂的Ad衣壳与血液蛋白的相互作用细胞和肝、脾巨噬细胞可快速清除血液以及预防全身肿瘤靶向性。为了解决这些问题，一个新领域是溶瘤Ad基因组与非病毒载体复合以靶向肿瘤。

磷酸化和磷酸化后事件是细胞信号和蛋白质活性。关于肽基丙基的重要信息过去十年中，异构酶Pin1的调节水平超过了磷酸化。Pin1可以与磷酸化蛋白相互作用并改变丝氨酸/苏氨酸-脯氨酸肽键的异构化状态改变他们的结构。磷酸化后事件，如肽键的异构化可能导致功能性后果，例如增加蛋白质活性、周转、去磷酸化和泛素化的变化与蛋白质结构相关。由于肿瘤细胞中Pin1的水平高于正常细胞Pin1细胞似乎是癌症治疗的一个有吸引力的靶点。的确，许多研究提示Pin1抑制可能导致肿瘤细胞死亡。当前文献以及Pin1抑制剂作为抗癌治疗剂和对佐剂进行了综述。

胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤。它仍然存在人类最致命的癌症之一。尽管有专门的临床医生和科学家们在过去四十年里，患者的中位生存率仍然存在大约12-14个月。

胶质母细胞瘤治疗的一个主要挑战是其固有的浸润性和侵入性。胶质母细胞瘤细胞在显微镜下的倾向超出大体解剖异常区域可进行完全手术无法切除。此外，胶质母细胞瘤浸润大脑区域血脑屏障保持完好的地方增加了治疗的可能性失败。在这些背景下，理解胶质母细胞瘤细胞的侵袭性可能为有意义的治疗发展。

过去几十年癌症研究的核心原则之一是癌细胞破坏了起源细胞固有的分子电路。由于不同这些电路的各个方面都在正常发育过程中表现出来令人惊讶的是，胶质母细胞瘤的迁移和侵袭模式令人印象深刻在星形胶质细胞发育过程中观察到的。这些高度协调的过程包括建立细胞极性，定向细胞粘附到细胞外基质、细胞骨架重排和细胞外不对称脱离矩阵。我们对调节这些线索的因素的理解导致了新的治疗策略。

本章将重点介绍我们目前对以下信号通路的理解：以药物抑制剂为重点调节胶质母细胞瘤趋化性可用于治疗干预。

抗癌药物具有治疗效果最低的特点临床使用药物类别的指数，因此抗肿瘤化疗是与剂量限制毒性相关。此外，许多细胞毒性物质是以药代动力学问题为特点，例如稳定性有限、快速消除并且组织渗透性低，进一步限制了它们的用途。在以下方面的进展我们对肿瘤生物学和微环境特征的理解以及适用于药物输送平台的纳米系统的演变已经制约了对肿瘤靶向纳米材料的设计和加工的巨大研究兴趣载体。基于确保肿瘤或器官靶向输送的可能性，以及触发或控制释放的纳米载体允许增强和持续载药的抗癌活性，伴随着全身暴露的减少和毒性。此外，纳米载体也有助于改善胶囊药物的生物药剂学、稳定性和溶解度特征。这个本文简要概述了脂质体、聚合物胶束和相关聚合物载体，以及作为抗癌药物传递平台的分子宿主。