- Judith S品牌，流行病学家12三,
- Ayako Hiyoshi先生，副教授14,
- 杨曹，副教授1,
- 黛博拉律师，教授2三,
- 斯文·克纳廷厄斯，教授5,
- 斯科特·蒙哥马利，教授156
- 1瑞典奥雷布罗大学医学院临床流行病学和生物统计学，70185
- 2英国布里斯托尔大学MRC综合流行病学室
- 三英国布里斯托尔布里斯托尔医学院人口健康科学
- 4瑞典斯德哥尔摩大学公共卫生科学系
- 5瑞典索尔纳卡罗林斯卡研究所医学部临床流行病学部
- 6英国伦敦大学学院流行病学与公共卫生系
- 通信对象：J S Brand朱迪思·布兰德{at}区域ebrolan.se
摘要
目标研究孕期母亲吸烟对不同发育阶段后代骨折的影响。
设计基于国家登记的出生队列研究，采用兄弟姐妹比较设计。
参与者1983年至2000年间，瑞典出生的1680 307人中，女性吸烟（377 367人，22.5%），怀孕早期不吸烟（1302 940人）。后续行动一直持续到2014年12月31日。
结果在平均21.1年的随访中，观察到377970处骨折（按出生日历年标准化的骨折总发病率为11.8/1000人-年）。孕期母亲吸烟与子女骨折风险之间的关系因年龄而异。在整个队列中，母亲吸烟与1岁之前的后代骨折率较高相关（接触母亲吸烟和未接触母亲吸烟的人的出生年份标准化骨折率分别为1.59和1.28‰人-年）。校正潜在混杂因素后，母亲吸烟与不吸烟的危险比为1.27（95%置信区间1.12至1.45）。这种关联遵循剂量依赖模式（与不吸烟相比，1-9支/天和≥10支/天的危害比分别为1.20（95%置信区间1.03-1.39）和1.41（1.18-1.69），尽管置信区间较宽（与不吸烟相比，置信区间为1.58（1.01至2.46）），但仍坚持进行同胞内比较。在整个队列分析中，孕妇在怀孕期间吸烟也与5至32岁的后代骨折发病率增加相关，但这些相关性并不遵循剂量依赖性梯度。在同胞内分析中，通过测量和未测量的共同家族因素控制混杂，相应的点估计值都接近于零。在任何模型中，母亲吸烟与1至5岁的后代骨折风险无关。
结论出生前接触母亲吸烟与出生后第一年的骨折率增加有关，但似乎对儿童后期至成年早期的骨折没有持久的生物影响。
介绍
孕期母亲吸烟与胎儿生长受限有因果关系，并且一直与出生体重降低约150-200克有关。12三随着出生体重的整体下降，胎儿骨骼发育似乎特别容易受到母亲吸烟的影响。三45据推测，怀孕期间吸烟会降低肠道钙吸收以及发育中胎儿的氧气和营养素供应，从而影响胎儿骨量的增加。67此外，烟草烟雾中的镉等成分可能会产生直接的毒性作用。89成人出生体重与各种骨骼健康指标的负相关研究1011提示母亲吸烟可能通过生长激素/胰岛素样生长因子-1轴的宫内编程，对后代的骨骼发育产生长期影响。1213因此，怀孕期间吸烟的母亲可能会使其后代一生中骨骼健康受损的风险增加。
调查孕期母亲吸烟与后代骨骼健康关系的研究结果尚不明确。南安普敦妇女调查队列的两项研究发现，母亲吸烟与新生儿骨量减少之间存在联系，1415但儿童期和成年早期与骨量的关系是混合的，反之亦然，1617积极的，1819或空关联。202122这些不一致的结果可能部分是因为产前吸烟对骨骼发育的影响只是暂时的，或者是由于研究方法的异质性和混杂因素调整的差异。
吸烟是一种受代代相传的社会经济和生活方式因素强烈影响的暴露，在使用传统观察分析方法时，与怀孕期间吸烟的关系可能会受到未测量的共同家族特征的残余混淆。23两项研究发现，母亲和父亲在怀孕期间吸烟与儿童骨量（在6岁和10岁时测量）的相关性相似，并得出结论，母亲在怀孕期间抽烟的相关性可能会被共同的家庭因素混淆。1819这种推理基于这样一种假设，即混杂因素与母亲和父亲吸烟的关系类似，但父亲吸烟与母亲吸烟相比，预计不会产生宫内效应，或宫内效应要弱得多。24然而，这些研究仅探讨了与骨量的关系，骨结构的其他方面可能对儿童的骨骼健康也很重要。我们只知道两项研究2526他们研究了母亲怀孕期间吸烟与子女骨折之间的关系。这些研究发现，婴儿出生后第一年的骨折发病率增加26在学龄前25在暴露于宫内吸烟的后代中，他们无法探索共同家族特征的潜在混淆。此外，家庭因素的残余混杂因素可能会在整个生命过程中发生变化，而这一点在以前主要关注儿童（早期）骨量或骨折的研究中尚未得到解决。因此，孕期吸烟对不同发育阶段后代骨骼健康的影响尚不明确。
我们确定了孕期母亲吸烟与婴儿期至青年期子女骨折风险的关系。为了加强因果推断，我们比较了母亲吸烟不一致的兄弟姐妹，以解释兄弟姐妹共同的家族（遗传或环境）因素未观察到的混淆。27
方法
研究人群
我们分析了1983年1月1日至2000年12月31日出生于瑞典的1680 307名活产独生子女的队列数据，以及孕期母亲吸烟的完整数据（参见补充图1），并对其进行了最多随访至2014年12月30日。该队列是通过合并来自多个瑞典登记（Medical Birth Register，28多生成寄存器，29总人口登记，30死亡原因登记簿，31国家患者登记簿，32和LISA（瑞典健康保险和劳动力市场研究纵向一体化数据库的缩写）。33使用分配给瑞典所有居民并包含在所有登记簿中的唯一个人身份号码，可以进行个人记录链接。我们在一个由1234992个兄弟姐妹（包括1142936个完整的兄弟姐妹）组成的亚组中进行了兄弟姐妹比较分析，这些兄弟姐妹出生于通过多代登记册（见补充方法）确定的531884位母亲。
孕期母亲吸烟
自1983年以来，有关怀孕早期吸烟的信息一直定期收集在医学出生登记册中。关于吸烟的信息是基于助产士在第一次产前检查时提出的问题，主要是在妊娠8-12周的前三个月，并被记录为一个分类变量（不吸烟，1-9支/天，≥10支/天）。研究表明，这种怀孕期间吸烟的自我报告测量值与母亲的可替宁水平密切相关（κ=0.82），只有5%的自我报告的非吸烟者使用可替宁测量值被归类为吸烟者。3435
结果
根据ICD-8、ICD-9和ICD-10代码（国际疾病分类，分别为第8版、第9版和第10版），使用医学出生登记簿（仅婴儿骨折）和国家患者登记簿（任何年龄的骨折）中记录的诊断来定义骨折：ICD-8和9代码800-829，ICD-10编码S02、S12、，S22、S32、S42、S52、S62、S72、S82、S92、T02、T08、T10、T12（见补充表1）。这个定义不能区分与分娩相关的骨折和与其他原因相关的骨折。为了便于描述，我们根据解剖部位（颅骨和面部、颈部和躯干、上肢、下肢和其他）和损伤机制（非损伤性损伤；攻击，包括虐待；其他或未知机制）对骨折进行分组使用国家患者登记簿中的ICD代码和外部原因诊断代码（见补充表2）。在1岁之前诊断出的2253例婴儿骨折中，252例记录在医疗出生登记簿中，其中213例仅记录在医疗生育登记簿中（即39例也在国家患者登记簿中有骨折诊断）。
其他变量
对于每一个后代，我们从医学出生登记处获得了出生年份、性别、胎龄和出生体重的信息。还从该登记簿中提取了每个指标妊娠的母亲特征（出生时的母亲年龄、产次、第一次产前检查时的身高和体重指数（BMI））。父母婚姻状况和社会经济衡量标准（教育登记册中的最高完成教育水平和使用欧洲社会经济分类（ESeC）近似值定义的职业分类）36)每个孩子出生前后都来自LISA。有关如何将这些变量包含在分析模型中的详细信息，请参见补充方法。
统计分析
比较了怀孕早期吸烟和不吸烟的母亲的父母和后代特征分布。我们研究的随访时间定义为从出生到首次骨折诊断、移民、死亡或随访结束（2014年12月31日），以先发生者为准。为了研究母亲吸烟与后代骨折风险的关系，我们首先计算了不同年龄段（间隔一年）暴露和未暴露后代骨折的标准化发病率（每1000人-年）。发病率按出生日历年进行标准化，以说明出生队列对吸烟率和骨折发生率的影响。Cox回归分析以达到的年龄为基础时间尺度，用于评估整个队列和同胞分析中孕期母亲吸烟与后代骨折风险之间的关系。由于有证据表明存在非比例危险，我们按达到的年龄划分了人-时间，从而允许关联随时间变化。年龄组采用捕捉潜在相关发展期的截止点进行设定：0至<1岁（婴儿期）、1至<5岁（幼儿期）、5至<15岁（儿童期中后期和青少年早期）和≥15岁（青少年后期和成年早期）。
母亲吸烟被定义为怀孕早期的母亲吸烟，并被建模为二分变量（不每天吸烟，每天吸烟）或分类序数变量（每天不吸烟，1-9支烟，每天≥10支烟），我们使用趋势统计测试评估了剂量依赖性关联。三个模型适用于这些暴露：1）仅针对出生年份调整的模型；2） 对所有观察到的潜在混杂因素-出生年份、母亲年龄、胎次、身高、BMI、父母教育程度、职业、婚姻状况和子女性别进行调整后的模型（最后一个可能不是混杂因素，但与结果相关，对此进行调整可能会提高统计效率）；3）内同胞分析。我们在多水平框架（家族内兄弟姐妹）中使用具有固定效应的分层Cox回归模型来获得同胞内估计。这些模型每个家庭都有一个单独的阶层，包括所有有兄弟姐妹的后代，但只有在暴露和结果上不一致的家庭才有助于估计与母亲吸烟有关的骨折的危险比。我们将从这些模型中获得的同胞估计值与整个队列中的估计值（模型2）进行了比较，以探讨未测量的家族混杂因素与母亲吸烟的关联程度。同胞内分析与多变量分析在整个队列中调整了相同的协变量，但不包括母亲身高，这一变量在同一家庭中兄弟姐妹之间不太可能存在差异。根据设计，同胞关系分析只包括有兄弟姐妹的后代。为了评估同胞内结果的普遍性，我们对有兄弟姐妹的后代（n=1234 922）和无兄弟姐妹的子女（n=445 385）重复了传统的多变量分析（模型2）。夹心估计校正的标准误差用于解释分析中的家族聚类，包括有兄弟姐妹的后代。
为了评估母亲吸烟与子代骨折风险之间的关系是否可以用出生时体型较小来解释，我们重复了分析，并对出生时的胎龄和胎龄的出生体重进行了额外调整。还探索了所有评估关联中后代性别的潜在影响修正。我们使用负二项回归模型进一步检验了重复骨折风险的相关性。该分析侧重于后代在整个随访期间经历的骨折数量，并根据与第一次骨折发生分析相同的协变量进行了调整。使用固定效应负二项模型，每个家庭有一个单独的阶层，以检查同胞之间的重复骨折风险关联。
我们进行了几次敏感性分析，以测试我们发现的稳健性。首先，我们重复了同胞内分析，仅包括全同胞兄弟姐妹（n=1 142 936）。其次，我们通过按出生日历期（1983-91年和1992-2000年）进行分层分析，评估了妊娠期吸烟率下降和诊断标准随时间变化对关联的影响程度。最后，我们通过对缺失协变量数据进行多重插补后的重复分析，探讨了缺失协变量的潜在影响（详见补充方法）。
使用Stata MP版本15（德克萨斯州StataCorp）进行统计分析。
患者和公众参与
这是一项普通人群研究，而不仅仅是对患者的研究。没有参与者参与设定研究问题或结果测量，也没有参与者参与制定研究设计或实施计划。没有要求参与者就结果的解释或书写提出建议。
结果
表1介绍了子代及其父母的描述性特征，总体上按孕期母亲吸烟情况进行分层。与不吸烟的母亲相比，吸烟的母亲更年轻，身材矮小，更有可能生育多胎，怀孕早期体重不足或超重的可能性更大，结婚的可能性更小。怀孕期间吸烟的母亲受教育程度也较低，更有可能从事常规或体力劳动，并且有受教育程度较低、从事常规或手工劳动的伴侣。怀孕期间吸烟母亲的婴儿胎龄和出生体重较低。
表1 孕期母亲吸烟对父母和婴儿的影响。除非另有说明，否则数值为数字（百分比）
从出生到中位年龄21.1岁（最大年龄32岁），对后代进行了随访，在此期间观察到377970处骨折。补充表3提供了按损伤部位和机制划分的骨折类型的详细说明。大多数骨折都是由意外外因引起的。在1岁之前，颅骨或面部和股骨骨折的比例相对较大。1岁后，骨折部位的分布随年龄增长无明显变化，上肢骨折最常见。有兄弟姐妹和无兄弟姐妹的后代的骨折类型分布相似。
总的来说，出生年份标准化骨折率为11.8/1000人-年。图1显示了出生年份标准化骨折发病率（按年龄），按孕期母亲吸烟情况分层（见补充表4）。骨折率最高的年龄段是青春期。与未暴露的后代相比，那些出生前接触母亲吸烟的孩子在1岁之前以及从6岁起的骨折率更高。在1岁之前，接触母亲吸烟和未接触母亲吸烟的人的出生年份标准化骨折率分别为1.59和1.28‰人-年。当仅包括患者登记簿中记录的骨折时，出生后第一年的骨折率稍低，但这并不影响母亲吸烟导致的骨折风险的相对差异（见补充表5）。按子女性别进行的分层分析表明，男孩和女孩因母亲吸烟导致的年龄相关骨折率模式相似（见图2和表6）。然而，总的来说，男孩在任何年龄段的骨折发生率都高于女孩，而男孩的骨折发生高峰年龄较晚（见图2）。
图2补充表7总结了整个队列和同胞内分析的结果。在校正潜在混杂因素后，在整个队列中，孕期吸烟与1岁之前的后代骨折相关（与不吸烟相比，调整后的吸烟风险比为1.27（95%可信区间1.12至1.45）)这种关联遵循剂量依赖模式（与不吸烟相比，1-9支/天和≥10支/天的调整危险比分别为1.20（1.03-1.39）和1.41（1.18-1.69），趋势P<0.001）。通过比较同胞内分析中暴露不一致的兄弟姐妹，对未测量的共同家族因素进行额外调整后，出生后第一年与骨折的相关性持续存在，尽管置信区间更宽（与不吸烟相比，吸烟的危险比为1.58（1.01-2.46））。在经过多变量调整的全队列分析中，母亲在怀孕期间吸烟也与5岁及以上发生的骨折有关（与不吸烟相比，5岁至<15岁和≥15岁吸烟的调整后危险比分别为1.07（1.05至1.08）和1.11（1.09至1.12））。然而，这些关联并没有遵循明显的剂量依赖性梯度，在同胞分析中减弱为零。在所有模型中，母亲吸烟与1至5岁的骨折无关。
为了进一步探讨按年龄划分的与早期骨折的关系，我们分析了与生命前三个月和3个月至1岁诊断的骨折的关系。在整个队列分析中，结果基本相似，而同胞内分析确定了母亲吸烟与骨折风险之间的关系，这种关系在出生时似乎更大。然而，这些分析受到较低统计能力的限制（见补充表8）。
为了评估母亲吸烟与子代骨折风险之间的关系在多大程度上由胎龄和胎龄出生体重来解释，对这些变量进行了额外的调整，重复分析。总的来说，效应估计值与主分析中观察到的结果一致（1岁之前的骨折见补充表9；整组和同胞分析中调整后的危险比分别为1.27（1.11至1.44）和1.58（1.01至2.48））。按子女性别进行的分层分析表明，没有明确证据表明女孩和男孩之间的联系存在差异（见补充表10和11）。尽管在整个队列分析中，在达到一定年龄的某些时期内，相互作用测试在统计上具有显著意义，但在男性和女性后代中，所有影响估计值大体相似。
重复骨折风险的结果与首次发生骨折时观察到的结果基本一致。比较母亲吸烟与未吸烟后代的复发性骨折发病率比率表明，在整个队列分析中存在关联，但没有证据表明母亲吸烟与反复骨折风险之间存在剂量依赖性或同胞内关联（见补充表12）。
补充表13总结了研究人群中有兄弟姐妹和无兄弟姐妹后代的父母和婴儿特征。平均而言，那些没有兄弟姐妹的母亲年龄稍大，受教育程度略高，社会经济地位略高。这些后代也更有可能出生时小于胎龄。总的来说，在有兄弟姐妹和无兄弟姐妹的后代中，传统的多变量调整分析的效果估计值没有太大差异，这支持了同胞内结果的普遍性（见补充表14）。
敏感性分析（仅包括同父异母）得出的估计值与分析（包括所有同母异母）中观察到的估计值类似（见补充表15）。此外，没有发现出生队列效应的有力证据，尽管在整个队列分析中，1983年至1991年出生的个体与年轻成人骨折的相关性似乎高于1992年至2000年出生的个人，但在同胞内分析中没有发现（见补充表16和17）。对缺失协变量数据进行多重插补的敏感性分析结果与基于完整病例数据的结果没有显著差异，只是置信区间较窄（见补充表18）。
讨论
在这项研究中，我们发现母亲在怀孕期间吸烟与子女出生后第一年骨折发生率的增加有关，这一发现在全队列分析和同胞内方法之间是一致的，并且有额外的证据表明存在剂量依赖关系。在多变量调整的全队列分析中观察到，母亲吸烟与5至32岁子女骨折风险之间的正相关关系没有显示出剂量依赖性模式，在同胞分析中也没有持续存在。这些结果表明，母亲在怀孕期间吸烟与子女出生后第一年骨折风险的增加有关，而母亲吸烟与儿童后期至成年早期骨折风险之间的关系可能是由共同的家族特征所造成的混淆所致。
本研究的优点和局限性
我们研究了孕期母亲吸烟与婴儿从出生到成年早期骨折之间的关系，并使用兄弟姐妹比较设计来处理兄弟姐妹共享的未测量的家庭（遗传或环境）因素的混淆。患者登记簿记录的骨折诊断的有效性很高。32其他优势包括本研究的规模、前瞻性记录的数据、可用协变量的范围、解决生命不同发育阶段骨折风险的可能性以及重复骨折风险。国家登记册的使用，导致大量未经选择的人口没有损失后续行动，进一步证明了我们研究结果的外部有效性。然而，值得注意的是，我们的研究包括在瑞典出生的后代，研究期间只有少数居民是外国血统（约5.0-5.5%）。37因此，这项研究的结果可能不一定适用于其他人群。随访最长限制在32岁，因此我们无法推断母亲在怀孕期间吸烟对成年后后代骨折风险的影响。
其他几个潜在的限制也值得注意。首先，孕妇在怀孕期间吸烟的信息是基于助产士提出的问题。虽然先前的研究结果支持这一测量母亲吸烟的有效性，3435这可能会使结果偏向于零，因为一些女性不会承认在怀孕期间吸烟，或者可能会少报吸烟数量。此外，仅在妊娠头三个月评估母亲吸烟的情况。由于女性可能会在头三个月后戒烟或减少吸烟数量，这也可能导致潜在联系减弱。其次，该分析仅包括导致住院或门诊治疗的骨折。因此，不包括不太严重的骨折（不需要医院护理）和不明显的骨折，这将导致低估任何年龄段的骨折发生率。然而，需要住院或门诊治疗的骨折在临床上最为相关。由于未确诊或较轻骨折的发生率不太可能因母亲吸烟而有所不同，我们预计由此产生的任何偏见都会减弱与零骨折的关联。第三，在生命过程的不同阶段发生的骨折可能由不同的原因引起。1岁之前的骨折原因可能包括代谢性骨病或宫内因素导致的骨量减少、遗传疾病、虐待、出生相关创伤和其他形式的意外创伤。38出生第一年颅骨或面部和股骨骨折的比例相对较大，这与之前报道的婴儿骨折模式一致，26并表明这些骨折中有一部分是由于出生相关创伤所致38这些人容易因骨骼脆性而骨折。后代所处的危险环境和生活方式也会导致晚年骨折。因此，我们可能低估了骨折的风险，而骨折是骨骼矿化不足和发育起源的次优骨骼健康的直接后果。然而，无论创伤的原因或程度如何，任何年龄段的骨折易感性都取决于骨骼的脆弱性。394041第四，我们没有关于父母忽视、营养不良和子代体力活动水平的信息，这可能会混淆整个队列分析中母亲吸烟和子代骨折风险之间的关系。由于这些行为特征可能会在家庭内聚集，我们的同胞分析将在一定程度上解决这些未测量因素造成的残余混淆。第五，我们发现，有证据表明，在出生前一年吸烟会增加骨折风险，这一点在出生前更为明显。然而，我们无法分析新生儿骨折的相关性，因为统计能力不足，无法区分出生创伤或其他原因导致的骨折。最后，兄弟姐妹比较设计也有潜在的局限性，包括对吸烟不一致或一致性的系统性错误分类以及兄弟姐妹之间不同因素的混淆导致的潜在偏见。4243为了减少这种潜在的偏见，我们调整了对几个未共享的家庭环境因素的分析。尽管如此，我们不能排除同一家庭中的兄弟姐妹经历不同环境的可能性。例如，母亲吸烟可能与压力性生活事件或社会经济挑战的暂时发作有关，这些事件会使子女比其兄弟姐妹更容易面临更危险的环境。如果在同胞模型中未充分考虑到非共享的家族因素，这可能会导致残余混杂。同胞体内分析在统计上的效率也低于整个队列分析，导致估计的准确性较低，尤其是在出生的第一年，骨折的绝对数量较低。我们一直在仔细比较两种方法之间的点估计值，而不是P值，或者95%置信区间是否包括同胞分析中的空值。
与其他研究的比较
观察到的男性和女性后代骨折发生率按部位和年龄分布的模式与之前使用初级保健诊断的研究中描述的模式大体一致。44值得注意的是，骨折率最高的时期是青春期，这一时期的特点是身高加速与骨密度不同步。45
在这项研究中，母亲吸烟与整个队列中从5岁到32岁的骨折率略有增加有关，但在同胞分析中没有。这与两项出生队列研究的结果一致，这两项研究发现，母亲和父亲（在伴侣怀孕时测量）在怀孕期间吸烟与儿童骨量之间的关联程度相似，1819这意味着未测量的共同家族特征，而不是母亲吸烟导致的宫内效应，会造成残余的混淆。此外，本研究和先前研究中观察到的缺乏剂量依赖关系16将母亲吸烟与青春期前儿童的骨量联系起来，与宫内效应的因果关系相矛盾。相反，据报道，怀孕期间吸烟与新生儿骨量的相关性1415和骨转换46更加一致。我们的研究扩展了这些观察结果，显示1岁之前与骨折的相关性是剂量依赖性的，并且独立于测量的混杂因素和兄弟姐妹共享的未测量的家族因素。在整个队列和同胞分析中，我们没有发现母亲吸烟与1至5岁的后代骨折风险相关的证据，尽管与出生第一年相比，这一年龄组的统计能力更大，可以确定其相关性。这些结果表明，母亲吸烟只会对后代的骨骼健康产生短期影响，而未测量到的共同家族因素的残留混杂量在1至5岁之间往往较少。
从生物学角度来看，母亲吸烟对孩子出生后第一年的骨骼健康的暂时影响是合理的。怀孕期间吸烟会减少肠道钙吸收47影响胎盘，48因此，胎儿的发育可以通过各种机制受到限制，包括血流受限。随着产后生长缓慢，母亲的喂养确保了更多的直接矿物质供应，分娩后有效的骨矿化需求可能会得到更好的满足。38事实上，研究表明，到2岁时，早产儿的生长速度加快，骨量与足月出生婴儿的骨量相似。49骨折与胎龄和出生体重无关，这表明出生时的小尺寸不能解释这些相关性。由于在出生时早期与骨折的关联似乎更为明显，这也与代谢性骨病相关的胎儿发育受损一致，代谢性骨病是一种自我限制的疾病，通常在出生后六个月内消失。38
调查结果的含义
人口一级的烟草控制方案有效地降低了早产和低出生体重的比率，以及儿童哮喘和下呼吸道感染的住院率。5051我们的结果表明，这种干预措施还可能降低1岁之前后代骨折的风险。然而，我们承认，婴儿出生后第一年的骨折很少见，怀孕期间吸烟导致的骨折率差异很小（0.31/1000人-年）。虽然婴儿出生后第一年的骨折通常预后良好，但这些骨折会引起父母的焦虑和婴儿的不适。
与早期骨折的发现相反，我们在同胞分析中发现，母亲吸烟与1岁以上的骨折没有关联，尽管在整个队列分析中，5至32岁的后代中存在微弱的关联。这些发现表明，后一种联系不是由母亲吸烟的生物学宫内效应解释的，而是由未测量的共同家族特征解释的。吸烟行为和骨骼脆弱性或骨折是受环境和遗传因素影响的复杂特征，但迄今为止尚未有研究确定这两个特征的共同遗传基础。因此，在多大程度上可以用共有的遗传因素来解释老年人缺乏同胞间联系的原因尚不清楚。似乎有可能的是，未测量的共同环境因素，包括生活方式、饮食选择和其他社会和行为因素（使家庭中的儿童容易在危险环境中长大），主要是5岁及以上儿童的同胞关系结果。尽管这些发现是家庭层面混淆的一个例子，但由于其他原因，父母吸烟的预防可能会改善后代的长期健康。
结论
这项研究的结果表明，孕妇在怀孕期间吸烟与1岁之前骨折的风险增加有关。然而，出生前吸烟似乎不会对儿童后期直至成年早期的骨折风险产生长期的生物影响。
关于这个主题已经知道了什么
怀孕期间母亲吸烟是宫内生长受限的既定风险因素，胎儿骨骼生长似乎特别容易受到母亲吸烟的影响
关于母亲在怀孕期间吸烟对儿童不同发育阶段的骨骼健康和骨折风险的影响的证据很少且不一致
以往研究探讨宫内吸烟与骨折风险之间的关系，但没有探讨共同家族因素的潜在混杂因素
脚注
贡献者JSB和SM构思并设计了该研究。DAL和SC用这些方法进行辅助。JSB进行了数据分析。JSB和SM起草了初稿。所有作者都协助解释，评论手稿草稿，并批准最终版本。JSB是担保人，并证明所有列出的作者都符合作者标准，并且没有遗漏其他符合标准的作者。
资金：这项工作得到了Örebro大学医院研究基金会Nyckelfonden（OLL-695391）和英国经济和社会研究理事会的支持，作为对国际生命历程研究中心的资助（ES/JO1919/1）。DAL对这项工作的贡献得到了英国医学研究委员会（MC_U_00011/6）和国家卫生研究所（NF-0616-10102）的支持。资助者在研究设计中没有任何作用；数据的收集、分析或解释；手稿的撰写；或者决定将手稿提交出版。
竞争利益：所有作者均已在www.icmje.org/coi_disclosure.pdf并宣布：获得厄勒布罗大学医院研究基金会（OLL-695391）和英国经济和社会研究理事会的支持，作为对国际生命历程研究中心的资助（ES/JO19119/1）；DAL对这项工作的贡献得到了英国医学研究委员会（MC_U_00011/6）和国家卫生研究所（NF-0616-10102）的支持；与过去三年中可能对提交作品感兴趣的任何组织没有财务关系；没有其他可能影响提交作品的关系或活动。
伦理批准：本研究由瑞典伦理审查局批准（参考号2019-04143）
数据共享：无其他可用数据。有关数据分析的统计编码，请联系通讯作者：朱迪思·布兰德{at}区域ebrolan.se.
主要作者（JSB）确认，手稿是对所报告研究的真实、准确和透明的描述；没有遗漏研究的重要方面；并且已经解释了与计划研究的任何差异（如果相关，也已登记）。
向参与者及相关患者和公众社区传播：没有计划直接向研究参与者传播研究结果。将通过媒体外联（即新闻发布和大众媒体发布）向瑞典民众（构成研究人群）和更广泛的公众进行传播。
