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JAK-STAT信号

编写/编辑 Julian Pampel，理学学士

脊椎动物的JAK-STAT信号依赖于蛋白激酶和转录因子网络整合来自不同受体系统的信号。多种刺激因素包括细胞因子、生长因子和激素，它们的结合最终影响免疫反应调节和细胞生长、存活和分化等过程。

高度保守的途径基本上涉及传入信息的三个处理级别，具体取决于各个组件的功能：
配体与受体的结合触发受体分子的构象变化。受体的这种空间变化使与受体或受体亚单位结合的两种Janus激酶（JAK）接近，从而实现反磷酸化。活化的JAK随后磷酸化其他靶点。磷酸化的主要靶点是信号转导子和转录激活子（STAT）。这些转录因子在细胞质中不活跃，直到JAK磷酸化。一旦通向STAT C末端的保守酪氨酸被磷酸化，它就可以与另一STAT的SH2结构域一起作为二聚体界面。这些活化的STAT二聚体随后转移到细胞核并与特定的DNA基序结合以激活靶基因转录。

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此外，这些过程的负面调控发生在多个层面：

细胞因子信号传导抑制因子（SOCS）基因转录受到活化STATs的刺激。SOCS通过与磷酸化JAK或受体结合使信号失活或促进JAK泛素化。
活化STAT蛋白抑制剂（PIAS）与活化STAT结合，阻止其与DNA结合。
蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）逆转JAK的活性。

JAK-STAT信号通路转导对免疫介导疾病的发病至关重要的多种细胞因子的下游。研究表明，STAT1和STAT2基因突变的患者更容易感染细菌和病毒。由于许多细胞因子通过STAT3转录因子发挥作用，STAT3在维持皮肤免疫方面发挥着重要作用。此外，由于JAK3基因突变的患者没有功能性T细胞、B细胞或NK细胞，他们更有可能发生皮肤感染。可以用JAK3发出信号的STAT5蛋白突变已被证明会导致自身免疫性疾病。此外，STAT4突变与类风湿性关节炎有关，STAT6突变与哮喘有关。

目前对该途径的研究主要集中在炎症和肿瘤疾病以及相关药物上。JAK抑制剂药物的一个例子是Ruxolitinib，它被用作JAK2抑制剂。JAK1和JAK3抑制剂Tofacitinib已被用于银屑病和类风湿性关节炎的治疗，目前正在对许多其他免疫介导疾病进行研究，包括系统性红斑狼疮、炎症性肠病和具有1型干扰素特征的罕见自身炎性疾病。据报道，针对STAT3的治疗可以提高癌症患者的生存率。

在新冠肺炎大流行期间，一些JAK抑制剂被批准用于治疗新冠肺炎引发的细胞因子风暴一种过度的炎症反应，在感染后迅速大量产生细胞因子。

原型JAK-STAT信号通路是相当线性的。然而，与其他信号级联（如MAPK途径,PI3K信号以及通过受体酪氨酸激酶（RTKs）实现JAK非依赖性STAT磷酸化。

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参考文献：

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Yan、Freiwald、Chauss、Wang、West、Mirabelli、Zhang、Nichols、Malik、Gregory、Bantscheff、Ghidelli-Disse、Kolev、Frum、Spence、Sexton、Alysandratos、Kotton、Pittaluga、Bibby、Niyonzima、Olson、Kordasti、Portilla、Wobus、Laurence、Lionakis、Kemper、Afzali、，: "SARS-CoV-2驱动JAK1/2依赖性局部补体过度激活。“在：科学免疫学,第6卷,第58期, (2021) (公共医学).

参考文献：

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JAK公司

JAK1（Janus激酶1）：

JAK2（Janus激酶2）：

TYK2（酪氨酸激酶2）：

JAK3（Janus激酶3）：

斯达

STAT1（信号转导子和转录激活子1，91kDa）：

STAT2（信号转导子和转录激活子2113kDa）：

STAT3（信号转导子和转录激活子3（急性相反应因子））：

STAT4（信号转导子和转录激活子4）：

STAT5A（信号转导子和转录激活子5A）：

STAT5B（信号转导子和转录激活子5B）：

STAT6（信号转导子和转录激活子6，白细胞介素-4诱导）：

SOCS系统

SOCS1（细胞因子信号转导抑制因子1）：

SOCS2（细胞因子信号传导抑制剂2）：

CISH（含细胞因子诱导SH2的蛋白质）：

SOCS3（细胞因子信号转导抑制因子3）：

SOCS4（细胞因子信号转导抑制因子4）：

SOCS5（细胞因子信号转导抑制因子5）：

SOCS6（细胞因子信号转导抑制因子6）：

太平洋岛屿协会

PIAS1（活化STAT的蛋白抑制剂，1）：

PIAS3（活化STAT的蛋白抑制剂，3）：

PIAS2（活化STAT的蛋白抑制剂，2）：

PIAS4（活化STAT的蛋白抑制剂，4）：

PTP公司

PTPN11（蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体11型）：

PTPN6-SHP1：

FYN（与SRC、FGR相关的FYN癌基因，是）：

原癌基因酪氨酸蛋白激酶（Src）：

GP130系列

IL6ST-CD130/gp130：

IL6R-IL-6受体：

LEP-瘦素：

CTF1-心肌营养素1：

睫状神经营养因子：

CNTFR-CNTF受体α：

IL11-IL-11：

IL11RA（白细胞介素11受体，α）：

IL12（白细胞介素12）：

IL12A（白细胞介素12α）：

IL12RB1（白细胞介素12受体β1）：

IL12RB2（白细胞介素12受体，β2）：

IL12B（白细胞介素12β）：

IL6RA（白细胞介素6受体，α）：

LEPR-瘦素受体：

LIF（白血病抑制因子）：

LIFR（白血病抑制因子受体α）：

OSM-肿瘤抑制素M：

OSMR-肿瘤抑素M受体：

同二聚体受体

促红细胞生成素（EPO）：

THPO-血小板生成素：

促红细胞生成素受体（EPOR）：

GH1-生长激素1：

GH2-生长激素2：

GHR-生长激素受体：

MPL（骨髓增生性白血病病毒癌基因）：

PRL-催乳素：

PRLR-催乳素受体：

βC族

CSF2RB-CD131：

CSF2-GM-CSF：

白细胞介素3（IL-3）：

CSF2RA（集落刺激因子2受体，α，低亲和力（粒细胞巨噬细胞））：

IL3RA（白细胞介素3受体，α）：

IL5-IL-5：

IL5RA（白细胞介素5受体，α）：

gammaC家族

IL2RG（白细胞介素2受体，γ）：

IL2-IL-2：

IL2RA-CD25：

IL2RB-IL2受体β：

CD132受体：

IL13-IL-13：

IL13RA1-IL13受体α1：

IL15-IL-15：

IL15RA（白细胞介素15受体，α）：

IL21-IL-21：

IL21R-IL21受体：

IL4-IL-4：

IL4R-IL4受体：

IL7-IL-7：

IL7R（白细胞介素7受体）：

IL9-IL-9：

IL9R-IL9受体：

全球采购控制报告

血管紧张素II-血管紧张素II：

GNAQ（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白），Q多肽）：

HTR1A-血清素受体1A：

HTR1B-5HT1B受体：

HTR2A（5-羟色胺（血清素）受体2A）：

HTR7（5-羟色胺（血清素）受体7（腺苷酸环化酶偶联））：

AGTR1-血管紧张素II 1型受体：

Ang II/III-血管紧张素II/III：

血管紧张素II/III抗体

AGT（血管紧张素原（蛇毒肽酶抑制剂，A层，成员8））：

HTR1D-5HT1D：

HTR1E-血清素受体1E：

HTR1F（5-羟色胺（血清素）受体1F）：

HTR2B-血清素受体2B：

HTR4-血清素受体4：

HTR5A-血清素受体5A：

HTR6-血清素受体6：

干扰素

IFNAR1（干扰素α/β受体1）：

干扰素2（干扰素，α2）：

干扰素α：

IFNAR2（干扰素α/β受体2）：

IRF9（干扰素调节因子9）：

干扰素1（干扰素，α1）：

IFNa10-IFNa10：

干扰素13（干扰素，α13）：

IFNa14（干扰素，α14）：

IFNA16（干扰素，α16）：

IFNa17-IFNa17：

IFNa21-IFNa21：

IFNa4-IFNa4：

干扰素5（干扰素，α5）：

干扰素6（干扰素，α6）：

IFNa7-IFNa7：

干扰素8（干扰素，α8）：

IFNB1（干扰素，β1，成纤维细胞）：

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