2000年，道格拉斯·哈纳汉（Douglas Hanahan）和罗伯特·温伯格（Robert Weinberg）发表了论文《癌症的特征》（the hallmarks of cancer），提出了六条核心规则的概念，这些规则协调了正常细胞向恶性细胞的多步转化。20多年后，在第三次更新“癌症的标志：新的维度”中，这六个原始标志扩展到了14个。这些特征勾勒出一套标准，通过识别特定特征并描述正常细胞如何相互作用来解释正常细胞如何发展为恶性肿瘤。这些特征包括持续增殖信号、逃避生长抑制物、抵抗细胞死亡、无限复制潜力、血管生成和基因组不稳定性。总之，这些特征使癌细胞能够避开调节细胞生长和分裂的正常控制，使它们能够继续分裂和增殖，形成肿瘤，侵袭附近组织并扩散到身体其他部位。下面你可以找到各自特征的简要摘要以及相关资源（如途径图解）和研究工具（如抗体、ELISA试剂盒、重组蛋白）。
维持增殖信号
癌细胞最基本的特征包括其维持慢性增殖的能力。这是指癌细胞激活促进细胞生长和分裂的信号通路的能力。正常情况下，这些途径受到严格的调控，但在癌细胞中，它们不断被激活，即使在没有正常生长信号的情况下，细胞也能继续分裂和增殖。这可能是编码参与这些信号通路的蛋白质的基因突变的结果，从而激活促进细胞生长的下游信号分子。
逃避生长抑制
维持癌细胞增殖信号的一个高度互补的特征是能够避免生长抑制。生长抑制基因通常起抑制细胞生长和分裂的作用。已经发现了几种以不同方式抑制细胞生长和增殖的肿瘤抑制蛋白编码基因。最突出的例子是视网膜母细胞瘤蛋白（RB）或人类肿瘤抑制剂p53。转录因子调节参与细胞周期控制、诱导凋亡或DNA损伤后DNA修复的基因表达。在癌细胞中，这些基因往往被灭活，要么是因为突变使其功能丧失，要么是由于机制阻止其表达。例如，notch信号的突变会启动支持细胞生长和促进人类癌症的基因表达程序。Notch1、Notch2和Notch3的突变与淋巴母细胞白血病和乳腺癌密切相关。这使得癌细胞能够避免对细胞生长和分裂的正常限制，使它们能够不受限制地继续增殖。
抵抗细胞死亡
除了逃避生长抑制物外，癌细胞对细胞死亡也有高度的抵抗力。正常情况下，当细胞受损或不再需要时，细胞会经历程序性细胞死亡或凋亡。癌细胞可能改变检测损伤或不规则性的机制，阻止适当的信号传导和细胞凋亡激活。癌细胞也可能在下游信号本身或相关蛋白中引入缺陷，这也会阻止适当的凋亡。这可能是调控凋亡途径的基因突变的结果，也可能是促进细胞生存的信号通路激活的结果。
促肿瘤炎症
炎症易导致癌症的发展，并促进肿瘤发生的所有阶段。进化来介导感染免疫和促进组织稳态的途径被肿瘤篡夺，以利其利。癌细胞以及周围的基质细胞和炎性细胞形成炎性肿瘤微环境（TME）。此外，炎症诱导释放支持肿瘤生长的生长因子。
有几种机制可以诱导最初的炎症反应。例如致癌微生物、环境污染物和与肥胖相关的低度炎症，以及与上皮屏障恶化相关的共生微生物。癌症相关炎症的发生时间也是可变的。相关的原因和刺激是自身免疫、感染或恶性细胞。炎症甚至可以由抗癌治疗本身触发。
肿瘤微环境（TME）
TME是肿瘤周围的环境，包括周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、信号分子和细胞外基质（ECM）。肿瘤与周围微环境密切相关，不断相互作用。肿瘤可以通过释放细胞外信号、促进肿瘤血管生成和诱导外周免疫耐受来影响微环境，而微环境中的免疫细胞可以影响癌细胞的生长和进化。
潜力无限的复制能力
无限制复制的潜力是肿瘤发展的另一个关键方面，也被认为是癌症的标志。与人体细胞相比，癌细胞可以克服“Hayflick极限”，无限期分裂，而无需经历正常的细胞老化过程。正常情况下，细胞进入衰老状态或细胞死亡会阻止复制。这主要是由于染色体末端的DNA，即端粒。端粒DNA随着每次细胞分裂而缩短，直到它变得如此短，从而激活衰老，细胞停止分裂。癌细胞通过操纵端粒酶来增加端粒的长度，从而绕过这一屏障。因此，它们可以无限期分裂，而不会开始衰老。
海弗利克极限
在哺乳动物细胞中，Hayflick极限定义了最大细胞分裂的数量。在60-70倍倍增后，细胞达到衰老阶段，增殖停止。通过使RB和P53抑癌蛋白失活，可以克服这个限制，使其继续加倍，直到出现危机，出现凋亡或罕见的永生化细胞，可以无限加倍。大多数肿瘤细胞是永生的。
端粒在每个细胞周期中都会缩小。大约85%的癌症上调端粒酶以延长其端粒，剩下的15%使用替代性延长端粒。
衰老细胞
细胞衰老是一种典型的不可逆转的细胞生长停滞形式，它被认为是维持组织内环境稳定的一种保护机制。它被认为是程序性细胞死亡的补充机制，程序性细胞死亡可以使患病、功能失调或不再需要的细胞失活并最终清除。细胞衰老可由多种条件诱导，包括微环境应激，如营养剥夺和DNA损伤，细胞器和细胞基础设施受损，以及细胞信号网络失衡。
长期以来，细胞衰老被认为是抵抗肿瘤的一种保护机制，癌细胞由此被诱导衰老。上述大多数触发因素与恶性肿瘤相关，尤其是异常增殖导致的DNA损伤，也被称为因信号过度激活导致的致癌诱导衰老。然而，新的出版物对这种线性关系提出了质疑。在某些情况下，衰老细胞会不同程度地刺激肿瘤的发展和恶性进展。衰老细胞促进肿瘤表型的主要机制被认为是通过衰老相关分泌表型（SASP）。
衰老相关分泌表型（SASP）
多种刺激可刺激细胞衰老和SASP。当严重的DNA损伤（即端粒功能失调或致癌应激）触发不可逆的细胞周期阻滞时，SASP发生在衰老细胞中。SASP的获得将衰老的成纤维细胞转化为具有促进肿瘤进展能力的促炎细胞。衰老细胞分泌白细胞介素、炎症细胞因子和生长因子，可影响周围细胞。SASP最显著的细胞因子是白细胞介素-6（IL-6），一种多效性促炎细胞因子。IL-6已被证明与DNA损伤和致癌应激诱导的小鼠和人类角质形成细胞、黑素细胞、单核细胞、成纤维细胞和上皮细胞衰老有关。此外，IL-6的分泌似乎直接受持续的DNA损伤信号（ATM和CHK2）控制，而不依赖于p53。通过IL-6的表达，衰老细胞可以直接影响邻近细胞。
对于不受阻碍的生长，肿瘤不仅得益于对细胞增殖的放松管制，还得益于能量代谢对燃料细胞生长和分裂的相应调节。它们有能力修改或重新编程细胞代谢，以有效支持肿瘤增殖。在有氧条件下，正常细胞首先通过胞浆中的糖酵解将葡萄糖转化为丙酮酸，然后在线粒体中转化为二氧化碳；在厌氧条件下，有利于糖酵解，向耗氧线粒体输送的丙酮酸相对较少。Otto Heinrich Warburg是第一个观察到癌细胞能量代谢异常特征的人。
沃伯格效应
“Warburg效应”描述了丙酮酸的旁路，丙酮酸是糖酵解的最终产物，从氧化磷酸化转向有氧糖酵解。在几种人类癌症中，非编码RNA（ncRNAs）起着重要作用。ncRNAs，包括microRNAs、长非编码RNA和环状RNA，都可以影响代谢酶和转录因子，促进糖酵解并调节葡萄糖代谢，从而促进肿瘤的进展。特别是，5′-AMP活化蛋白激酶（AMPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT/雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶向通路与ncRNA的改变有关。
安普克
mTOR公司
PI3Kα
PI3K测试版
AKT公司
避免免疫破坏
一些癌细胞通过调节机制来逃避免疫监视和宿主免疫系统的攻击。细胞做到这一点的一种方法是劫持免疫检查点控制的正常机制。免疫检查点是指免疫系统的内置控制机制，在生理免疫反应期间维持自我耐受并帮助避免附带损害。肿瘤特异性T细胞必须区分肿瘤细胞的破坏和靶细胞的存活。是什么对于区分来说重要的是T细胞和靶细胞上的蛋白质。肿瘤细胞表达诱导凋亡或抑制T淋巴细胞的分子，例如肿瘤细胞表面的PD-L1导致T淋巴细胞的抑制。另一方面，FasL可诱导T淋巴细胞凋亡。一些癌细胞还试图获得对可能的细胞毒性CD8+T细胞的抵抗力，这是抗肿瘤免疫的基本元素。他们降低MHC I的表达，避免被细胞毒性T细胞检测到。凋亡信号通路分子的破坏也会导致肿瘤成功逃避免疫。Caspase 8、Bcl-2或IAP是主要靶点。
持续的血管生成
肿瘤不断扩大，需要更多的营养物质来维持其生长和扩散。肿瘤需要新血管向癌细胞输送足够的氧气。为了做到这一点，癌细胞获得了进行血管生成的能力，即形成新血管的过程。癌细胞通过释放激活“血管生成开关”的信号分子来协调新血管系统的产生。通过利用这个开关，肿瘤中的非癌细胞被刺激形成血管。
金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）
TIMP家族由成员组成（TIMP 1-4）。它们能够通过与基质金属蛋白酶活性位点形成紧密结合、非共价结合来抑制基质金属蛋白酶（MMPs）。基质金属蛋白酶在肿瘤的增殖中起着重要作用，它们通过至少三种不同的机制促进肿瘤细胞的侵袭和转移。首先，蛋白酶作用通过降解ECM大分子，如胶原蛋白、层粘连蛋白和蛋白聚糖，消除入侵的物理屏障。其次，基质金属蛋白酶具有调节细胞粘附的能力，这对细胞通过ECM的运动至关重要。MMP-2与TIMP-2的比值显著影响肿瘤细胞粘附表型的变化。最后，MMPs，特别是MMP-2、MMP-9和MMP-14易于转移，它们支持基底膜的降解和致瘤血管的建立。层粘连蛋白α-5诱导MMP-9表达，从而支持上皮-间充质转化（EMT）。
侵袭邻近组织的能力决定了肿瘤是良性还是恶性，并使癌症成为致命威胁。转移使其能够在全身扩散，使治疗在很大程度上复杂化。癌细胞必须经历多种变化才能获得转移能力。转移级联反应是一个多步骤过程，包括局部肿瘤细胞侵袭、血管侵袭，然后癌细胞退出循环并在新组织中定植。在癌细胞成功扩散的早期阶段，原发癌适应肿瘤定植的次级部位，包括肿瘤-基质串扰。
上皮-间充质转化
“上皮-间充质转化”（EMT）是一个涉及胚胎形态发生和伤口愈合各个步骤的过程，癌细胞利用EMT获得多种属性，从而实现侵袭和转移。在侵袭和转移过程中，癌细胞可以在不同程度上短暂或稳定地激活这个多层面的EMT程序。这种转变是实现特征“表型可塑性”的标志的一个例子。转录因子，包括蜗牛、Slug、Twist和Zeb1/2，在胚胎发生期间协调EMT和相关迁移过程。它们还以多种组合形式在多种恶性肿瘤类型中表达，并参与肿瘤形成和编程侵袭。
解锁表型塑性
相对于器官发生过程中发生的大量发育和分化，哺乳动物细胞的分化程度通常受到限制。这种限制允许细胞在各自的组织中保持组织和功能。然而，在癌症中，细胞会经历分子和表型的变化，这使得它们能够沿着被称为细胞可塑性的表型谱采用不同的特性。这包括从成熟状态到祖细胞状态的去分化，阻止从祖细胞状态分化，以及转分化为不同的细胞谱系。EMT和间充质-上皮（MET）转变是类似转分化的发育调控程序的典型例子。细胞表型的改变对癌症的进展很重要，因为这些改变可以促进肿瘤的发生和转移、免疫侵袭、化疗耐药和肿瘤进展的许多其他方面。
基因组不稳定性和突变
基因组不稳定性和变异性使癌细胞发生基因改变，从而推动肿瘤进展。某些突变基因型赋予细胞亚克隆一种选择性优势，使其能够在局部组织环境中传播并最终占据主导地位。哺乳动物的基因组修复机制检测并解决DNA中的缺陷，并确保在每一代细胞中自发突变的比率较低。为了增加协调肿瘤发生所需的突变基因的数量，癌细胞试图提高突变率。对诱变剂敏感性的增加和几个组分中基因组维持机制的破坏是增加突变性的主要驱动因素。被称为基因组“看护者”的DNA维护机制中的缺陷与人类癌症的发展呈正相关。所谓的“基因组守护者”p53与端粒酶一起在机器中起着核心作用。
非多基因表观遗传重编程
在癌症特征的大背景下，“非突变的表观遗传重编程”被视为一种新兴特征。这是另一种明显独立的基因组重编程模式，涉及基因表达的纯表观遗传调控变化。表观遗传学改变可以概括为基因和组蛋白修饰、染色质结构以及基因表达开关触发的变化，这些变化通过正反馈环和负反馈环随时间稳定维持。它们调节发育和成体细胞中的基因表达。越来越多的证据支持这样的观点，即类似的表观遗传学改变可能有助于在肿瘤发展和恶性进展过程中获得标志性功能。
非突变的表观遗传重编程是实现上述表型可塑性特征能力的关键。表观遗传重编程导致动态转录组异质性，这是恶性TME中癌细胞的一个特征。EMT的主调节因子ZEB1是非突变表观遗传重编程的一个很好的例子。它诱导组蛋白甲基转移酶SETD1B的表达，进而在维持（侵袭性）EMT调节状态的正反馈回路中维持ZEB1的表达。同样，由于染色质景观改变导致转录因子SNAIL1的上调导致EMT的建立。负责改变的染色质修饰物对于维持表型状态显然是必要的。
多态微生物组
随着研究的深入，越来越多的证据表明，由常驻细菌和真菌（微生物）创造的生态系统对健康和疾病有着深远的影响。肠道微生物组是这一新领域的先驱，多种组织和器官都有相关的微生物组，它们在种群动态和微生物物种和亚种多样性方面具有独特的特征。关于癌症，越来越多的证据表明，人群中个体之间微生物组的多态性变异可以影响癌症表型。微生物，主要是但不限于细菌，可能直接致癌，影响宿主免疫反应以促进恶性肿瘤，并且可能是确定抗癌治疗效果的关键效应器。微生物组的操纵有望成为影响癌症结局的机会。
丁酸产生菌是促进肿瘤发生的特定细菌种类的一个例子。研究表明，与缺乏这种细菌的小鼠相比，具有丁酸盐产生菌的小鼠模型和结肠癌患者发生的肿瘤更多。代谢产物丁酸盐的产生具有复杂的生理效应，包括诱导衰老上皮细胞和成纤维细胞。
相关内容：
癌症的特征
演示人：Stefan Pellenz博士（在线抗体产品经理）
癌症标志手册
工具书类
-
温伯格·哈纳汉: "癌症的特征。“在：单元格,第100卷,第1版,第57-70页, (2000) (公共医学).
-
温伯格·哈纳汉: "癌症的标志：下一代。“在：单元格,第144卷,第5版,第646-74页, (2011) (公共医学).
-
哈纳汉: "癌症的标志：新的维度。“在：癌症发现,第12卷,第1版,第31-46页, (2022) (公共医学).
-
黄，钟: "多发性骨髓瘤中抑癌蛋白编码和非编码基因的DNA甲基化。“在：表观基因组学,第7卷,第6版,第985-1001页, (2016) (公共医学).
-
哈克米勒、雷切、奥托、Hösler、Blumert、布罗克·海德里奇、Böhlig、尼采、卡萨克、阿赫内特、克虏伯、恩格兰、斯塔德勒、霍恩: "细胞周期、致癌和抑癌途径调节大量长而宏观的非蛋白编码RNA。“在：基因组生物学,第15卷,第3版,第R48页, (2015) (公共医学).
-
张，邹: "端粒的替代延长：从分子机制到治疗展望。“在：细胞与生物科学,第10卷,第30页, (2020) (公共医学).
-
萨曼、拉扎、乌丁、拉苏尔: "诱导血管生成，癌症血管化的关键步骤，以及治疗方法。“在：癌症,第12卷,第5版, (2020) (公共医学).
-
Stetler-Stevenson克莱纳: "基质金属蛋白酶与转移。“在：癌症化疗与药理学,第43卷增刊,第42-51页, (1999) (公共医学).
-
Lythgoe、Mullish、Frampton、Krell: "多形性微生物：癌症新出现的标志。“在：微生物学趋势,第30卷,第12版,第1131-1134页, (2022) (公共医学).
-
范·齐吉尔、克鲁皮察、米库利茨: "转移的初始步骤：细胞侵袭和内皮细胞迁移。“在：突变研究,第728卷,第1-2期,第23-34页, (2011) (公共医学).
-
秦、江、鲁、尼斯、黄、张、何: "肿瘤细胞可塑性在改变治疗反应中的作用。“在：信号转导与靶向治疗,第5卷,第1版,第228页, (2021) (公共医学).
-
卡多什、斯尼尔·阿尔卡莱、文卡塔卡拉姆、梅、拉斯里、埃利亚达、辛格、沙哈姆、瓦拉尼、梅恩伯格、施泰韦、皮卡斯基、奥伦、本尼利亚: "肠道微生物组将突变的p53从抑瘤变为致瘤。“在：自然,第586卷,第7827期,第133-138页, (2021) (公共医学).
-
Dzutsev、Badger、Perez-Chanona、Roy、Salcedo、Smith、Trinchieri: "微生物与癌症。“在：免疫学年度综述,第35卷,第199-228页, (2018) (公共医学).
-
自由，洛迦勒: "Warburg效应：它对癌细胞有何益处？“在：生物化学的发展趋势,第41卷,第3版,第211-218页, (2016) (公共医学).
-
米尔扎伊（Hamblin Mirzaei）: "癌症中非编码RNA对糖酵解的调节：开启Warburg效应。“在：肿瘤分子治疗,第19卷,第218-239页, (2020) (公共医学).
-
格里文尼科夫·格雷滕: "炎症与癌症：触发因素、机制和后果。“在：免疫,第51卷,第1版,第27-41页, (2019) (公共医学).
-
Faget、Ren、Stewart: "揭示衰老：SASP在癌症中的上下文相关效应。“在：自然评论。癌症,第19卷,第8期,第439-453页, (2019) (公共医学).
-
科瓦尔德、帕索斯、柯克伍德: "细胞衰老的进化。“在：老化细胞,第19卷,第12版,第13270页, (2021) (公共医学).
-
Negrini、Gorgoulis、Halazonetis: "基因组不稳定性——癌症发展的标志。“在：自然评论。分子细胞生物学,第11卷,第3版,第220-8页, (2010) (公共医学).
-
斯科利佩克、古森、德斯梅特、范达姆、伯克斯: "上皮-间充质转化：表观遗传重编程驱动细胞可塑性。“在：遗传学趋势：TIG,第33卷,第12版,第943-959页, (2018) (公共医学).
-
西蒙·安德森: "肿瘤微环境。“在：当前生物学：CB,第30卷,第16版,第R921-R925页, (2021) (公共医学).
-
紫菀、梨、布莱克洛: "Notch在癌症中的各种作用。“在：病理学年度回顾,第12卷,第245-275页, (2017) (公共医学).
Julian Pampel，理学学士
antibodies-online.com的内容经理
反体的创造性思维——在线，敏锐地观察细节。精通生命科学领域，热爱植物生物技术和临床研究设计。负责反体在线的插图和书面内容，并监督反体在线奖学金项目。
转到作者页面
