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假定癌症干细胞标记物EpCAM和CD166的显著联合表达与结直肠癌的肿瘤分期和侵袭行为相关

世界外科肿瘤学杂志 体积 20，物品编号：15(2022)引用这篇文章

摘要

背景

癌症干细胞（CSC）在不同癌症，尤其是结直肠癌（CRC）中的肿瘤维持、进展、耐药性和复发中的关键致癌作用已被阐明。本研究旨在评估CRC患者上皮细胞黏附分子（EpCAM）和活化白细胞黏附（CD166或ALCAM）的共同表达模式及其临床意义。

方法

本研究采用组织芯片（TMA）切片免疫组织化学方法，对458例石蜡包埋的CRC标本进行了研究。

结果

61.5%（246/427）和40.5%（164/405）的CRC患者中观察到EpCAM和CD166的高表达。我们的分析显示EpCAM表达与肿瘤大小显著正相关(P（P）=0.02），肿瘤分期(P（P）=0.007），肿瘤分化(P（P）=0.005），血管性(P（P）=0.01），神经(P（P）=0.01）和淋巴结(P（P）=0.001）侵入。CD166表达与临床病理参数无显著差异。此外，联合分析显示EpCAM和CD166表达之间存在相互显著的相关性(P（P）= 0.02). 有趣的是，EpCAM/CD166表型表达与肿瘤分期呈显著正相关(P（P）=0.03），肿瘤分化(P（P）=0.05），神经和淋巴结侵犯(P（P）=0.01).

结论

EpCAM和CD166表达的显著相关性及其与肿瘤进展和侵袭行为的相关性是本研究中建议将这两种CSC标记物作为有希望的靶点，以促进新的有效靶向治疗癌症策略的原因。

背景

结直肠癌（CRC）是全球第四大常见癌症，也是导致死亡的主要原因[1]. CRC是由复杂的多步骤分子病因引起的，包括各种遗传和表观遗传改变[2]. 就肿瘤分期而言，50%以上的患者被诊断为III期疾病，而只有25%的患者被确诊为I期和II期[三,4]. 因此，复发和远处转移是晚期患者的主要表现[5]. 除化疗和放疗外，手术切除是CRC患者最常见和最优先的治疗方法。在这方面，识别和表征预后癌症生物标志物可以为早期治疗和通过靶向治疗策略抑制肿瘤进展铺平道路[6,7]. 越来越多的证据表明，肿瘤干细胞（CSC）在肿瘤的发生、发展、复发、转移以及通过其表面标记物确定的耐药性中发挥着重要作用。CSC标记物广泛存在于不同的实体肿瘤和造血肿瘤中[8,9,10,11,12,13,14,15]. 上皮细胞粘附分子（EPCAM或EPCAM）和白细胞粘附分子CD166是两种跨膜糖蛋白，它们参与细胞间的粘附相互作用，而在恶性细胞中表达[16,17].

EpCAM的生物学作用已在包括结直肠癌在内的大多数实体肿瘤中得到证实[18,19,20]. 由于该标记具有争议性的活性，人们报道了不同的表达模式以及与存活率的相关性[21]. EpCAM作为一种致癌和/或抑癌基因，根据其在不同肿瘤类型中的微环境发挥不同的作用。已报道其作为嗜同性细胞间黏附分子的作用，并证明其在肾透明细胞癌和甲状腺癌转移中具有抗转移功能和下调EpCAM的作用[22,23]. 上述观点表明，EpCAM的低表达与患者生存率的提高有显著相关性[24,25,26]. 相反，基于EpCAM对细胞信号通路的活性，其在膀胱癌、胆囊癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌和肾细胞癌中对肿瘤生长和进展的侵袭作用已被提出[27,28,29,30,31,32,33,34,35,36]. 在胃癌中发现了有争议的结果[37,38]和结直肠癌[34,39].

CD166蛋白是一种来自免疫球蛋白超家族的1型糖蛋白，被认为是间充质干细胞标记物，并在不同的癌症如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和大肠癌中报告了肿瘤的发生、增殖和侵袭等CSC特征的维持[40,41,42,43]. 此外，该标记物的过度表达与生存率和肿瘤消退的相关性突出表明CD166在食管鳞癌和CRC患者中是一个潜在的预后标记物[44,45,46]. 然而，考虑到CD166表达与CRC标本临床意义的相关性，已有一些有争议的结果[43,47,48].

鉴于上述描述以及之前研究中EpCAM和CD166表达的矛盾发现，本研究使用基于组织芯片（TMA）的免疫组织化学（IHC）评估了大量CRC患者中EpCAM和CD165的共同表达模式及其与临床病理特征的相关性分析。

方法

样品采集

本研究包括2009年至2015年在伊朗德黑兰哈什梅尼贾德、拉苏尔·阿克兰和菲鲁兹加医院采集的458份石蜡包埋的CRC存档样本和30份匹配的相邻正常组织。从相应的苏木精和伊红切片中记录所有组织病理学数据，包括性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤位置、TNM分期分类、肿瘤分化、远处转移以及是否存在血管、神经和淋巴结侵犯。本研究中的CRC患者均未在手术前接受新辅助治疗。

组织芯片（TMA）构建

如前所述，由专家病理学家检查苏木精和伊红（H&E）染色切片，以确定每个肿瘤组织的代表区域[8,36,49,50]. 简言之，每个TMA受体块包含近65个直径为0.6mm的组织样本，每个样本构建三个副本；通过三个岩芯的平均得分来评估最终得分。随后，将TMA块切割成4 m的连续薄片，并转移到带正电荷的TMA载玻片上（Superfrost plus，Thermo Scientific，德国）。在基于TMA的研究中，为了克服蛋白质表达的异质性，我们分析了每个样本的三个核心，以提高实验的准确性和有效性[51].

免疫组织化学（IHC）

如前所述，使用Biopharmadex试剂盒（Link-Envision；KL5007，德国）对TMA构建的载玻片的福尔马林固定、石蜡包埋部分进行染色[52,53]. 在60°C下脱蜡30分钟，然后进行复水步骤后，在4°C下用抗EpCAM（1:1000稀释，ab124825；Abcam，UK）和抗CD166（1/500，ab109215；Abcam，UK。用高压釜提取抗原11分钟；柠檬酸盐缓冲液中的抗EpCAM（pH＝6.0）和Tris-EDTA缓冲液中的抗CD166（pH＝8.0）。然后用二级抗体处理切片，TM（TM）小鼠/兔Poly Vue HRP/DAB检测试剂盒（标准EnVision-HRP试剂盒（Bio-pharmadx）），室温（RT）。随后用3进行可视化；3′-二氨基联苯胺（DAB）底物作为显色剂在RT下保持3分钟；切片用苏木精复染15分钟，脱水，最后装裱。选择人结肠腺癌和肝组织分别作为抗EpCAM和抗CD166的阳性对照。用免疫前兔IgG和Tris缓冲盐水（TBS，pH:7.4）洗涤缓冲液替换一级抗体作为阴性对照[54,55].

TMA幻灯片评分系统

两位病理学家使用半定量系统对每一个TMA组织切片进行评分，而事先不了解样本的临床病理参数。如前所述评估EpCAM和CD166的免疫染色[8]. 对每个标记物的表达进行独立评分，并在放大10倍后对肿瘤细胞的总体分布进行再调查，从而进行最终评分评估。然后以较高的放大倍数（20倍或40倍）对阳性细胞进行半定量评估。免疫染色强度从阴性到强染色分为0、1、2、3组。阳性细胞的百分比是半定量的，评分为0–100%。组织化学评分(H（H）-得分）是通过将强度（0-3）和百分比得分（0-100%）相乘得到的，得到的得分为1-100、100-200和200-300[56]. 平均值H（H）-得分（=196）被选为抗-EpCAM和抗CD166的分界点（=83）。带有H（H）-评分≤196和≤83被认为是低表达EpCAM和CD166的组织H（H）-得分>196和>83被认为是高EpCAM和CD166组织[49,57].

统计分析

使用SPSS软件版本22（SPSS，芝加哥，伊利诺伊州，美国）进行统计分析。EpCAM和CD166表达与临床病理特征之间的相关性通过logistic回归、Pearson’s chi-square和Spearman’s相关系数检验确定。A类P（P）值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

表中总结了所有病例的临床病理特征1患者的平均年龄为60±14.7岁，男性的性别分布比例较高，为51.5%（236/458）。根据肿瘤大小（平均值=5 cm）；66%的样本尺寸小于5cm。在所有患者中，63.5%的患者具有中等/差分化，36.5%的患者具有高分化。71例（16%）标本为I期，172例（38%）为IIA期，21例（5%）为IIB期，74例（17%）为IIIA期，68例（15%）为IIIB期，17例（4%）为IIIC期，21例行IVA期。

表1结直肠癌标本中EpCAM和CD166表达与临床病理参数的统计相关性（Pearsonχ2). 粗体值具有统计意义
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EpCAM在结直肠癌及癌旁正常组织中的表达

与邻近正常组织相比，在CRC样本中观察到EpCAM的高表达。由于技术问题，在所有458个样本中，仍有415个样本用于EpCAM表达的统计分析。在强度方面，EpCAM的膜表达强（+3）150例（36%），中等（+2）170例（41%），弱（+1）89例（21.5%），阴性（0）6例（1.5%）。基于H（H）-评分结果显示，所有样本中255例（61.5%）EpCAM表达较高，160例（38.5%）表达较低。从30个相邻的正常组织中，6.5%、16.5%和77%的样本分别显示EpCAM表达的强、中、弱染色。此外，就H（H）-得分；只有一个样本表现为EpCAM的高表达，29个正常样本（96.5%）表现为Ep CAM的低免疫反应性（图。1，表2).

图1
图1

结直肠癌标本及癌旁正常组织中EpCAM和CD166的免疫组化染色。A类较高的，B更低，以及C类结直肠癌组织中EpCAM的阴性表达。D类更高和E类邻近正常组织中EpCAM表达较低。F类较高的，G公司更低，以及H（H）CD166在大肠癌组织中呈阴性表达。我更高和J型CD166在邻近正常组织中表达较低。K（K）和L（左）免疫前兔IgG分别作为EpCAM和CD166的阴性对照（所有图像均在100倍和200倍放大下拍摄）

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表2大肠癌及癌旁正常组织中EpCAM和CD166的表达（强度和H评分）
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EpCAM表达的临床病理意义

单变量分析显示，肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤分化程度、血管、神经和淋巴结浸润与EpCAM高表达之间存在显著正相关。此外，逻辑分析表明，年龄、肿瘤分期、肿瘤分化和EpCAM的高表达之间存在显著正相关（补充表1). EpCAM的过度表达在肿瘤大小超过5cm的标本中占54%(P（P）= 0.02). 就肿瘤分期而言，I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IIIC和IVA期分别有45（69%）、109（69.5%）、11（55%）、32（47%）、31（52%）、6（40%）和12（63.5%）表达较高的EpCAM(P（P）= 0.007). 263例中/低分化样本中148例（56.5%）和148例高分化病例中103例（70%）EpCAM表达较高(P（P）= 0.005). 在57例血管侵犯阳性标本中，27例（47.5%）EpCAM表达较高(P（P）= 0.01). 79例阳性神经侵犯患者中38例（47.5%，P（P）=0.01），在152例阳性淋巴结浸润中，78例（51.5%）样本显示EpCAM表达水平较高(P（P）= 0.001); 图。2和表1显示了EpCAM表达与所有临床病理特征的相关性。

图2
图2

结直肠癌标本中肿瘤分化、血管、神经和淋巴结受累中EpCAM和CD166表达的箱线图。根据标准定义，每个方框图显示中值（粗体线）、四分位线（方框）和异常值观察值（圆）

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CD166在结直肠癌及癌旁正常组织中的表达

大肠癌组织与周围正常组织CD166表达模式无明显差异。IHC染色显示，CD166主要定位于肿瘤细胞的膜区，部分位于细胞质区。就强度而言，从405个样本中，只有25个（6%）显示出较强的染色强度；CD166的中度、弱表达和阴性表达分别为112例（27%）、185例（46%）和83例（21%）。关于H（H）-评分系统显示，164例（40.5%）标本中CD166的免疫反应性较高，241例（59.5%）标本中的CD166表达较低。30个相邻正常组织的评分显示，CD166表达分别在1个（3.5%）、7个（23.5%）、16个（53%）和6个（20）标本中呈强、中、弱和阴性染色。此外，8例（27%）正常样本中CD66表达的免疫反应性较高，22例（73%）CD166表达较低（图。1，表2). 统计分析表明，CD166的表达与样本的临床病理特征无显著相关性。表中收集并汇总了所有数据1和补充表1.

EpCAM/CD166表达的联合分析

EpCAM和CD166标记的免疫组织化学表达模式表明这两个标记之间存在相互显著的相关性(P（P）= 0.02). 在360例合并病例中，77例（21.5%）标本有EpCAM低的/CD166型低的表型，127例（35.5%）样本显示EpCAM高的/CD166型低的表型，58（16%）例有EpCAM低的/CD166型高的表型，98（27%）个样本有EpCAM高的/CD166型高的表型。通过单因素方差分析和Tukey的事后分析检验了EpCAM/CD166表型表达与CRC标本临床病理特征的相关性。研究发现EpCAM/CD166表型表达与肿瘤分期之间存在显著的直接相关性(P（P）=0.03），肿瘤分化(P（P）=0.05），神经和淋巴结侵犯(P（P）= 0.01). 其他EpCAM/CD166表型与临床病理变量之间没有显著相关性（表三).

表3结直肠癌标本中EpCAM/CD166表型表达与临床病理参数的统计关联（Pearsonχ2). 粗体值具有统计意义
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讨论

先锋研究强调了CSC标记物在CRC患者术后化疗和/或放疗后肿瘤侵袭性、耐药性以及治疗失败中的潜在作用[53,58]. 证据表明，关于EpCAM和CD166在不同实体瘤中的表达和临床意义的信息并不一致[21,59]. 从这个角度来看，我们旨在评估两种假定的CR-CSC标志物EpCAM和CD166在一系列CRC标本中的共同表达和临床意义。我们的研究结果表明，61.5%的CRC患者中EpCAM的表达较高，并且Ep CAM表达与肿瘤大小直接相关(P（P）=0.02），肿瘤分期(P（P）=0.007），肿瘤分化(P（P）=0.005）和血管(P（P）=0.01），神经(P（P）=0.01）和淋巴结(P（P）=0.001）侵入。EpCAM功能的多样性可能导致该标记在不同肿瘤中的表达模式存在争议，尤其是在CRC病例中。我们的结果与一些体内和体外报告一致，这些报告揭示了EpCAM在不同实体肿瘤的自我更新、分化、迁移和侵袭中的关键作用[60,61,62]. 我们最近对透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的研究表明，EpCAM在膜上的高表达与其核仁分级和肿瘤坏死直接相关。我们还发现EpCAM是影响ccRCC无进展生存率（PFS）的独立有利预后标记物[36]. 此前，Liu等人用EpCAM+/CD44+表型表示CRC组织中的肿瘤进展、侵袭性和化疗抵抗[63]. Went等人在TMA组织中的免疫组织化学观察也表明EpCAM蛋白在高级别CRC肿瘤中的表达显著增高[20]. Zhou及其同事通过免疫组化观察到EpCAM在结肠癌中的高表达及其与50个组织中较低生存率的相关性[64]. 然而，文献中还有其他一些研究表明EpCAM表达与肿瘤分级、侵袭和淋巴结转移负相关[48]并注意到EpCAM表达降低与CRC患者生存率低和癌症复发的相关性[21,39,65]. 所有这些发现的多样性可能是由于EpCAM-CSC标记物在不同肿瘤类型中的不同生物学功能，特别是如前所述的CRC。EpCAM作为一种双刃剑蛋白，在生物学上具有致癌和抑癌行为。细胞形成、粘附结构和极性构成了EpCAM蛋白的潜在特性。尽管粘附结构和细胞极性的丧失通常发生在肿瘤细胞中，但这种蛋白质在肿瘤细胞中的更高表达已被阐明[21,60,66].

此外，我们的结果显示，40.5%的CRC患者CD166膜免疫反应水平升高，与患者的临床分期、远处转移、淋巴结、神经和血管浸润等临床特征无显著相关性。关于CD166的不同定位模式之间的差异及其与人口统计学特征和患者总体生存率的关系，存在一些有争议的信息。由于CD166的细胞位置不同，它主要在细胞膜中表达，部分在细胞质中表达[67]. 我们的发现与几项证据一致，这些证据表明免疫组化显示CRC组织中CD166的膜表达降低或无临床意义[17,43,48]. 使用TMA结构对1420例CRC样本进行的综合研究发现，CD166在高级别肿瘤、较大肿瘤、浸润性肿瘤边界形态和总体存活率较低的病例中免疫反应较低[48]. Tachezy等人报告了CD166在原发性肿瘤与继发性和远处转移性肿瘤中的主要膜定位，以及与肿瘤分化程度的负显著临床差异。他们将CD166作为CRC患者的良好预后标志物[43]. Weichert等人进行的一项研究表明，CD166的细胞膜表达仅在31%的CRC组织中，并且CD166表达与临床病理特征（如分级、分期和淋巴结浸润）没有显著相关性；然而，他们的多变量分析显示CD166是CRC标本中一个独立的不良预后标志物[68]. 另一项对110例CRC样本进行的研究表明，64%的原发肿瘤具有CD166的阳性膜表达，但他们发现与临床病理参数没有显著相关性[47]. 相反，其他研究表明，在术前放化疗治疗的结直肠癌标本中，CD166的表达与肿瘤消退和该标志物的不良预后直接显著相关[45]. 证据证实CD166通过一条氯氰菊酯依赖性途径从细胞膜到细胞质定位的易位特征[69]. 有趣的是，Amanda等人通过双重染色法评估了105例CRC样本中CD166的细胞内和细胞外结构域，并确定了CD166在细胞内定位后胞外表达的脱落。他们阐明了CD166的细胞质表达模式与预后不良的相关性，表明CD166在早期的表面表达和疾病进展期的细胞质表现[70]. 这可能支持上述关于CD166的各种表达及其临床意义的所有研究的矛盾发现。

虽然CD166的表达与患者的人口统计学变量之间的相关性没有统计学意义，但综合分析显示EpCAM和CD166表达之间存在显著相关性(P（P）= 0.02). 此外，EpCAM/CD166表型表达与肿瘤分期呈显著正相关(P（P）=0.03），肿瘤分化(P（P）=0.05），神经和淋巴结侵犯(P（P）=0.01). 因此，CD166与EpCAM的共同表达（但不是单独表达）伴随着显著升高的肿瘤侵袭行为。尽管存在一些局限性，例如缺乏总体生存率和随访数据，但我们的结果证明了EpCAM单独的重要性，以及两种CSCs标记物（EpCAM，CD166）的过度表达与CRC组织中肿瘤侵袭性之间的联系。因此，根据在靶向治疗策略中使用这些CSC标志物，可以对CRC患者进行管理，以预测复发、复发、耐药性并提供更长的生存期。

结论

新的分子治疗策略为治疗提供了新的思路，并找到了大量CRC中致瘤性CSC的适当标记物，并以这些细胞为靶点，以消除它们，从而减少更多非致瘤细胞和正常细胞的副作用和破坏过程。当前研究的结果表明，EpCAM在体积较大、分期较高、分化程度中等/较差、神经、血管和淋巴结浸润阳性的肿瘤中的表达显著较高。CD166的表达与患者的人口统计学参数之间没有相关性。EpCAM和CD166之间也存在关联，代表两个标记的共同表达(P（P）=0.02），并且EpCAM/CD166表型表达与肿瘤分期之间存在显著的直接相关性(P（P）=0.03），肿瘤分化(P（P）=0.05），神经和淋巴结侵犯(P（P）=0.01）。换句话说，CD166、依赖性CD166和EpCAM被确定为假定的CSC标记物，在人类CRC标本中具有更大的肿瘤进展和侵袭性。

数据和材料的可用性

可通过联系相应作者获得支持本研究结论的数据。

缩写

CRC公司：

大肠癌

CSC：

癌症干细胞

EpCAM：

上皮细胞粘附分子

阿尔卡姆：

活化的白细胞粘附

天猫：

组织微阵列

国际控股公司：

免疫组织化学

健康与环境：

苏木精和曙红

H分：

组织化学评分

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致谢

这项工作得到了伊朗卫生和医学教育部研究与技术部副部长的支持[赠款编号：700/169]。

基金

本研究由伊朗医学科学大学资助（批准号：IR.IUMS.REC1395.28944）。

作者信息

作者注释

  1. Elham Kalantrai和Tahereh Taheri在本研究中的贡献相同，他们都是第一位合著者。

作者和附属机构

  1. 伊朗医科大学肿瘤病理学研究中心，伊朗德黑兰米拉德大厦旁Hemmat街（高速公路），14496-14530

    Elham Kalantari、Maryam Abolhasani、Mitra Mehrazma、Zahra Madjd和Mojgan Asgari

  2. 伊朗德黑兰伊朗医科大学病理学系

    塔赫雷·塔赫里和萨巴·法塔

  3. 伊朗德黑兰医科大学Hasheminejad肾脏中心病理学系

    Maryam Abolhasani和Mojgan Asgari

  4. 伊朗德黑兰伊朗医科大学医学高级技术学院分子医学系

    扎赫拉·马德吉

作者
  1. Elham Kalantari公司
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  2. 塔赫雷·塔赫里
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  3. 萨巴·法塔
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  4. 玛丽亚姆·阿布拉萨尼
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  5. 密特拉·梅赫拉兹玛
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  6. 扎赫拉·马德吉
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  7. 莫伊根·阿斯加里
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贡献

M.A.、Z.M.和M.A.对概念和研究设计做出了贡献。M.A.是哈希米·内贾德病理实验室的负责人，负责组织准备和诊断测试的验证。T.T.和S.F.收集石蜡包埋组织和患者信息。E.K.参与了TMA块的制备和TMA载玻片的免疫染色，而M.A.和T.T检查了免疫染色组织阵列。英国准备的图。1和2为数据的统计分析和手稿的初步起草做出了贡献，而M.M.、Z.M.和M.A.为其批判性修订做出了贡献。E.K.批准提交手稿。

通讯作者

与的通信扎赫拉·马德吉或莫伊根·阿斯加里.

道德声明

道德批准和参与同意

该研究由伊朗医学科学大学人类研究伦理委员会批准（参考号：IR.IUMS.REC1396.9411100005）。本研究中执行的所有程序均符合1964年《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案。在使用常规同意书收集样本时，从所有个体参与者、父母或参与者的合法授权代表处获得知情同意。

出版同意书

不适用。

竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

其他信息

出版商备注

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

补充信息

附加文件1

:补充表1在结直肠癌logistic分析中EpCAM和CD166表达与临床病理参数的统计关联。粗体值具有统计意义。

权利和权限

开放式访问本文是根据Creative Commons Attribution 4.0国际许可证授权的，该许可证允许以任何媒体或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您对原始作者和来源给予适当的信任，提供指向Creative Commons许可证的链接，并指出是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的Creative Commons许可证中，除非材料的信用额度中另有说明。如果文章的知识共享许可证中没有包含材料，并且您的预期用途不被法律法规允许或超出了允许的用途，则您需要直接获得版权所有者的许可。要查看此许可证的副本，请访问http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/知识共享公共领域专用豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文中提供的数据，除非数据的信贷额度中另有规定。

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引用这篇文章

Kalantari，E.，Taheri，T.，Fata，S。等。假定的癌症干细胞标记物EpCAM和CD166的显著联合表达与结直肠癌的肿瘤分期和侵袭行为相关。世界外科杂志 20, 15 (2022). https://doi.org/10.1186/s12957-021-02469-y

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关键词

世界外科肿瘤学杂志

编号：1477-7819

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