C·卢瑟福和儿童，S和奥霍茨基，J和L·麦格林和M·里迪克和南卡罗来纳州麦克法兰和任务执行者，D和派恩，S和新泽西州派恩和J·爱德华兹和T M帕尔默(2013)鞘氨醇-1-磷酸受体S1P1通过对Bim的ERK依赖性抑制和PI-3-激酶/蛋白激酶C介导的Mcl-1上调来调节细胞存活。
细胞死亡与疾病, 4.e927。国际标准刊号2041-4889(https://doi.org/10.1038/cddis.2013.455)
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摘要
虽然生物活性磷脂1-磷酸鞘氨醇（S1P）通过与S1P1结合来积极调节抗凋亡/促生存反应的能力是众所周知的，但其分子机制尚不清楚。在这里，我们证明S1P1的表达使CCL39肺成纤维细胞在生长因子退出后对凋亡产生抵抗。对细胞凋亡的抗性与仅促细胞凋亡的BH3蛋白Bim的积累减弱有关。然而，尽管阻断细胞外信号调节激酶（ERK）的激活可以逆转S1P1介导的对Bim积累的抑制，但抑制caspase-3的裂解不受影响。相反，S1P1介导的caspase-3裂解抑制被磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）和蛋白激酶C（PKC）的抑制所逆转，这对Bim的S1P1调节没有影响。然而，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的S1P1抑制与抗凋亡蛋白Mcl-1的表达增加有关，PI3K和PKC的抑制也会降低其表达。使用S1P受体激动剂FTY720-磷酸（FTY720P）证实了Mcl-1在调节人脐静脉内皮细胞内源性S1P受体依赖性生存前反应中的诱导作用。FTY720P诱导了Mcl-1的短暂积累，这与生长因子退出后胱天蛋白酶-3切割的延迟开始有关，而即使在FTY720P存在的情况下，Mcl-1敲低也足以增强胱天蛋白酶-3切割。根据S1P1在疾病中的促生存作用，对ER（+）乳腺癌患者的组织微阵列分析显示，S1P1表达与肿瘤细胞存活之间存在显著相关性。在这些肿瘤中，S1P1表达和癌细胞存活与ERK激活增加相关，但与PI3K/PKB途径无关。总之，S1P1的促生存/抗凋亡信号与其通过不同的信号通路促进促生存蛋白Mcl-1的积累和下调促凋亡BH3-only蛋白Bim的能力密切相关。然而，每条通路的功能重要性取决于特定的细胞环境。
