核糖核苷酸还原酶（RNR）催化核糖核苷酸还原为脱氧核糖核苷酸，脱氧核糖核酸酶是DNA合成的基石，除少数生物体外，在所有生物体中都存在。RNR使用自由基化学来催化还原反应。尽管RNR在很大的进化时间框架内进化出了几种不同的机制来生成不同种类的必需自由基，30多年来的研究范式一直是，这个最初的自由基总是被引导到与底物直接相邻的一个严格保守的半胱氨酸残基上，以启动底物还原。这种半胱氨酸残基存在于迄今为止确定的许多RNR的结构中。我们展示了极端嗜热嗜热菌Thermotoga maritima（tmNrdD）厌氧RNR的晶体结构，无论是单独还是与变构效应剂dATP和底物CTP复合。值得注意的是，tmNrdD缺乏一种半胱氨酸来将自由基转移到底物，是第一个具有结构或生化特征的RNR。然而，在许多其他方面，tmNrd似乎是一种正常的厌氧RNR，包括基因结构、表达水平、，金属辅因子和变构效应物与底物在预期构象中的结合。此外，如预期的那样，有可能生成甘氨酰自由基。我们提出的证据表明，tmNrdD的结构代表了新的RNR亚类IIIh，存在于所有嗜热菌门物种以及来自亲缘关系较远的厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门的更广泛的细菌群中，所有这些细菌都缺乏典型的半胱氨酸残基。广泛分布进一步证明了亚类IIIh是一种功能性RNR。综上所述，结果表明RNR还原反应必须存在不需要通过半胱氨酸侧链通道的替代起始路线。
