氧化应激和Rho激酶途径介导脓毒症存活大鼠血管功能受损

利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，用于治疗2型糖尿病患者。本研究旨在探讨利拉鲁肽在心肌梗死后梗死心脏修复中的作用及机制。本研究的结果表明，将利拉鲁肽的剂量增加约28天能够减少梗死后心脏的纤维化、炎症反应和心肌死亡。在体外，利拉鲁肽保护心肌细胞线粒体免受慢性缺氧损伤，抑制线粒体凋亡途径。从机制上讲，利拉鲁肽提高了NAD依赖蛋白脱乙酰化酶sirtuin-1（SIRT1）的表达，从而增加Parkin的表达，导致有丝分裂激活。保护性有丝分裂可逆转细胞腺苷5′-三磷酸的生成，减少细胞氧化应激，平衡氧化还原反应，维持线粒体内环境稳定。值得注意的是，在胰高血糖素样肽1受体被阻断或帕金被击倒后，利拉鲁肽对线粒体的有益作用消失。总之，本研究结果说明了利拉鲁肽通过调节SIRT1/Parkin/有丝分裂途径在修复梗死心脏中的保护作用。

尽管Hippo-Yap在肝细胞癌（HCC）的发展和进展中发挥着越来越重要的作用，但目前对Yap与癌细胞迁移之间的具体相互作用还知之甚少。在此，我们确定了肿瘤固有Yap缺失导致HCC迁移抑制的机制。Yap在HCC中显著上调，其表达促进了细胞迁移。功能研究发现，敲除Yap可诱导JNK磷酸化，该磷酸化与Bnip3启动子紧密结合，并有助于Bnip2的表达。较高的Bnip3导致过度的线粒体吞噬，导致线粒体功能障碍和ATP缺乏。ATP不足使SERCA失活，从而触发细胞内钙超载。作为钙振荡的结果，钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII）被发出信号，随后通过磷酸化修饰抑制了cofilin活性。磷酸化的cofilin未能操纵F-actin聚合和跛足足的形成，导致跛足足迁移的障碍。总之，我们的结果确定Hippo-Yap是肝细胞癌中的肿瘤启动子，它通过限制JNK-Bnip3-SERCA-CaMKII通路激活cofilin/F-actin/lamellipodium轴介导，在涉及癌转移的肝癌治疗中具有潜在应用价值。

胃癌是全球第五大常见癌症，Hippo-Yap是一种新的信号通路，在胃癌的发生发展中起着重要作用。然而，关于Yes-associated protein（Yap）在胃癌中的特殊作用，目前尚缺乏深入研究。在本研究中，我们确定了Yap维持胃癌生存和迁移的机制。Yap在胃癌细胞中显著上调，其表达促进了细胞迁移和存活。功能研究发现，敲除Yap降低了有丝分裂活性，从而导致线粒体凋亡和细胞氧化应激。后者损害粘附蛋白的表达，减轻F-actin的表达，减缓跛足形成，导致癌细胞运动受到抑制。Yap在机制上保留了Sirtuin 1（SIRT1）的活性，该活性控制着丝裂原融合蛋白2（Mfn2）的表达和随后的有丝分裂。Yap的缺失降低了SIRT1的表达并抑制了Mfn2介导的有丝分裂。总之，我们的结果确定Hippo-Yap是胃癌中的肿瘤促进剂，通过激活SIRT1/Mfn2/有丝分裂轴介导，在涉及癌症生存和迁移的胃癌治疗中具有潜在应用。