自噬相关FYVE（Alfy/WDFY3）是哺乳动物大脑中建立神经元连接所必需的

WD40-repeat（WDR）蛋白家族是真核生物中最大的蛋白之一，但对其在大脑发育中的功能知之甚少。在评估的26个WDR基因中，我们发现7个基因在小鼠失活时对神经元形态有重大影响。值得注意的是，所有七个基因均显示胼胝体缺陷，包括较厚（Atg16l1、Coro1c、Dmxl2和Herc1）、较薄（Kif21b和Wdr89）或不存在胼胝体内（Wdr47），揭示了WDR基因在脑连接中的共同作用。我们重点研究了WDR47蛋白与LIS1的结构同源性，这导致无脑症。以剂量依赖性的方式，缺乏Wdr47的小鼠表现出致死性、广泛的纤维缺陷、小头畸形、皮质变薄和感觉运动门控异常。我们发现WDR47与LIS1具有相同的功能特征，并参与关键的微管介导过程，包括神经干细胞增殖、径向迁移和生长锥动力学。在缺乏WDR47的情况下，晚期皮质祖细胞的耗竭以及由此导致的神经发生减少，以及晚期神经元存活率受损，可能导致出生后小头畸形表型的恶化。有趣的是，WDR47特异性C末端到LisH（CTLH）结构域与哺乳动物自噬功能相关。在下丘脑GT1-7神经元细胞和酵母模型中沉默WDR47独立地重述了这些发现，显示出保守的机制。最后，我们的数据确定上颈神经节-10（SCG10）是WDR47的相互作用伙伴。总之，这些结果为研究WDR蛋白在微管和自噬的神经元调节中的意义提供了一个起点。WD40-repeat蛋白|胼胝体发育不全|小头畸形|神经发生|自噬WD40-reat（WDR）蛋白是最大的真核蛋白家族之一，其功能基本未知。然而，从细菌到哺乳动物（1），它们的高度保守的重复单元表明了它们的重要性，这些重复单元通常由七个40个氨基酸组成的重复叶片组成，在C末端以色氨酸-天冬氨酸二肽结束。如结晶学研究所示，包括经典WDR蛋白G蛋白转导蛋白（2）的β-γ二聚体的晶体结构，所有WDR蛋白都被预测折叠成环状β-推进器结构，充当刚性平台（或支架）通过提供许多稳定和对称的表面来实现蛋白质之间的相互作用（3,4）。WDR结构域与其他常见结构域（如激酶或PDZ或SH3结构域）相比研究较少的一个原因是，尚未发现具有催化活性的WDR结构区（3），但这并不意味着支架结构域不那么重要。相反，它们作为多种酶反应和信号事件的平台是非常重要的（5）。近年来，人类遗传学研究也开始认识到WDR基因的重要性。。。

细胞朊病毒蛋白（PrPC）向瘙痒性朊病毒蛋白（PrP-Sc）的结构转化和随后的聚集是与传播性海绵状脑病（TSE）发作相关的关键事件。实验证据支持核酸（NA）在协助这种转化中的作用。在这里，我们询问PrP是否经历液-液相分离（LLPS），以及该过程是否受到NAs的调节。为此，使用SELEX方法针对重组鼠PrP（rPrP 90-231）的球状结构域选择了两个25聚体DNA适配体A1和A2。对这些适体的多参数结构分析表明，A1采用发夹构象。Aptamer结合导致rPrP 90-231的部分去折叠，并调节其经历LLPS和原纤化的能力。事实上，尽管游离rPrP相分离成大液滴，适配体结合增加了液滴的数量，但显著减小了其大小。引人注目的是，一种不采用发夹结构的改良A1适配体在液滴表面诱导淀粉样纤维的形成。我们在此表明，PrP经历了LLPS，并且PrP与NAs的相互作用以NA结构和浓度依赖的方式调节相分离并促进PrP纤颤。这些结果为NAs在PrP错误折叠和TSE中的作用提供了新的线索。|

自噬是一种溶酶体降解途径，对维持神经元稳态和生存能力至关重要。自噬从细胞内环境中隔离受损和老化的细胞成分，并将这些不同的大分子穿梭到溶酶体中进行破坏。对细胞质和细胞器质量的积极监测对神经元维持其长期功能和生存能力至关重要。事实上，缺陷自噬与哺乳动物的神经发育异常和神经退化有关。在这里，我们回顾了神经元自噬的机制以及自噬在神经元稳态中的功能作用。我们将重点放在神经元自噬的室特异性动力学，以及自噬如何执行对神经元至关重要的非规范功能。我们认为存在多个自噬体群体，具有对神经活动和功能重要的室特异性功能。©2017威利期刊公司开发神经生物78:298-3102018。