新型线粒体靶向硫化氢供体AP123和AP39在体外保护微血管内皮细胞免受高血糖损伤

背景：糖尿病相关认知功能减退（DACD）是糖尿病的并发症之一，可导致认知功能障碍和痴呆风险增加。然而，DACD的确切机制尚未完全阐明，并且尚未建立成功的治疗方法。本研究旨在检测硫化氢（H₂S） DACD上。方法：我们采用行为评分法、Western blot、TUNEL染色和免疫荧光染色，研究了添加或不添加硫化钠（NaHS）的db/db小鼠线粒体凋亡途径和IL-23/IL-17轴的表达。结果：与db/db组相比，NaHS组小鼠发现平台的时间缩短，游泳距离缩短（P<0.05），而在目标象限的时间增加（P<0.05。促凋亡蛋白，包括裂解的Caspase-3、裂解的Caspase-9、Bax和细胞色素C，在db/db组中升高（P<0.01），但在db/db+NaHS组中下调（P<0.05）。外源H₂S降低了db/db小鼠中TUNEL阳性细胞的数量（P<0.05）。Western blot分析显示，NaHS组IL-23/IL-17的表达水平低于db/db组（P<0.05）。结论：我们证明H₂S通过调节线粒体凋亡途径和IL-23/IL-17轴改善了db/db小鼠的空间学习和记忆能力，发现两者与DACD相关。H（H）₂S治疗可能有助于防止db/db小鼠海马神经元凋亡的进展，并为新的治疗靶点的开发提供信息。

糖诱导的内皮功能障碍在糖尿病血管并发症的发展中起着基础性作用，而血糖控制（糖尿病护理的基础）对心血管并发症的预防作用有限。因此，确定糖尿病并发症的新药物靶点和治疗方法是当前药学研究的一个关键方向。高血糖诱导内皮细胞损伤的“统一理论”以线性级联方式组织细胞功能障碍事件，并将线粒体超氧化物生成确定为损伤的触发事件。长期暴露于高葡萄糖浓度或反复的血糖波动可能会导致代谢底物可用性的变化，并导致线粒体超极化。线粒体膜电位的变化通过电子传递链诱导超氧化物的产生，并导致氧化应激。线粒体超氧化物还负责诱导细胞内其他活性氧（ROS）来源，包括晚期糖基化终产物（AGEs）和NADPH氧化酶。线粒体也表现出形态改变和呼吸复合体组装受损，导致细胞能量衰竭、细胞衰老和血管功能障碍。目前的干预策略旨在抑制线粒体活性氧的产生，新的治疗方法有望在未来几年为糖尿病治疗提供有价值的工具。

重用本文章是根据知识共享署名-非商业性-NoDerives（CC BY-NC-ND）许可证的条款分发的。此许可证仅允许您下载此作品并与其他人共享，只要您信任作者，但您不能以任何方式更改文章或将其商业化使用。更多信息和许可证的完整条款请点击此处：https://creativecommons.org/licenses网站/如果您认为White Rose Research Online的内容违反英国法律，请通过电子邮件通知我们eprints@whiterose.ac.uk包括记录的URL和撤回请求的原因。高血糖增加细胞内活性氧（ROS）的形成，并伴有线粒体损伤和2型糖尿病胰岛素抵抗风险的增加。我们研究了槲皮素是否可以逆转慢性高糖诱导的氧化应激和线粒体功能障碍。长期高糖治疗后，HepG2细胞分离线粒体中复合物I活性显著降低。槲皮素剂量依赖性地恢复了复合物I的活性，并降低了在高血糖和正常血糖条件下细胞ROS的生成。呼吸测定研究表明，尽管电子传递系统（ETS）容量降低，非ETS耗氧量降低，但槲皮素可以抵消高糖引起的线粒体膜内质子泄漏的有害增加，同时增加氧化呼吸。在正常和高糖条件下，槲皮素刺激的细胞NAD+/NADH在2小时内明显增加，PGC-1 mRNA在6小时内增加两倍。排斥导向分子b（RGMB）及其长非编码RNA（lncRNA）RGMB-AS1与槲皮素的mRNA表达也发现了类似的模式，表明糖酵解表型的潜在变化和抑制异常细胞生长是HepG2细胞的特征。槲皮素对PGC-1活性的直接影响很小，因为在较高浓度下，槲皮素只能微弱增强PGC-1与PPAR的结合。我们的结果表明，槲皮素可能通过增加细胞NAD+/NADH和激活PGC-1介导的途径来保护线粒体功能免受高糖诱导的应激。在放大的氧化应激条件下，降低ROS，结合提高复合物I活性和ETS偶联效率，可以增强线粒体完整性，改善氧化还原状态，对某些代谢性疾病有益。氧气种类缩写；ROX射线残余耗氧量；SIRTsirtuin；TBP-TATA-box结合蛋白；TFAM线粒体转录因子A；TR-FRET时间分辨荧光能量转移。图形摘要：