线粒体靶向抗氧化剂Mito-Temo保护对乙酰氨基酚肝毒性

线粒体生物发生（MB）是线粒体功能障碍后维持代谢平衡的适应性反应。尚未研究在APAP肝毒性期间MB的诱导。为了研究这一点，小鼠接受了毒性剂量的APAP治疗，并在0到96小时之间被安乐死。在早期，APAP导致线粒体功能障碍和线粒体质量降低，分别表现为电子传递链（ETC）复合物I和IV活性降低和线粒体DNA（mtDNA）耗竭。ETC活性和mtDNA在12小时后逐渐恢复，表明MB发生在APAP过量后的晚期。线粒体外膜蛋白Tom20对线粒体的免疫荧光染色进一步证明，MB选择性地出现在坏死区周围的肝细胞中。诱导了包括PPARγ共激活物1-α（Pgc-1α）、核呼吸因子-1（Nrf-1）和线粒体裂变蛋白动力相关蛋白-1（Drp-1）在内的MB信号传导介质。Pgc-1α在坏死区周围的肝细胞中选择性增加。此外，MB诱导的时间进程与肝脏再生的增加相一致。已知MB诱导剂SRT1720的后处理增加了Pgc-1α的表达和肝再生，从而保护了APAP过量后的晚期肝损伤。因此，MB的诱导是APAP肝毒性和肝再生的一个重要特征。

线粒体是产生能量的关键细胞器，目前也被认为在细胞信号传导中发挥着重要作用。它们在能量代谢中的中心作用，以及在肝细胞中的高丰度，使它们成为药物诱导肝毒性的重要靶点。本文综述了线粒体在对乙酰氨基酚、双氯芬酸、利福平和异烟肼等抗结核药物、丙戊酸等抗癫痫药物以及吡咯里嗪生物碱等草药补充剂成分引起的药物诱导肝毒性中作用的机制。还将研究循环线粒体特异性生物标记物在理解人类毒性机制中的应用。总之，线粒体是对乙酰氨基酚诱导的细胞死亡的核心，这一点已得到公认。然而，对乙酰氨基酚中毒后临床有用治疗干预最有希望的领域可能包括促进适应性反应和修复过程，包括有丝分裂和线粒体生物生成，大多数其他药物和草药对线粒体在肝毒性各个方面的作用了解有限，需要对动物和人类进行更详细的机制研究。开发临床相关的动物模型和更多使用机械生物标记物的转化研究对这一领域的进展至关重要。

对乙酰氨基酚（APAP）过量是美国急性肝衰竭最常见的原因，几十年来对其发病机制的深入研究导致了解毒剂N-乙酰半胱氨酸的开发，其有助于清除反应性代谢物，是临床上唯一的治疗方法。然而，这种干预的治疗窗口狭窄，需要更好地了解APAP诱导肝损伤的复杂性，以开发其他治疗方法，使晚期患者受益。最近对APAP肝毒性的研究已确定线粒体功能障碍在介导肝损伤中的关键作用，并阐明了APAP诱导肝细胞死亡的机制。因此，现已确定线粒体氧化和亚硝化应激是APAP过量后下游信号传导的关键机制特征。坏死细胞死亡特异性介质的鉴定进一步确立了APAP诱导肝细胞死亡的调节性质。此外，线粒体动力学和自噬在APAP诱导的肝损伤中的作用的发现为深入研究这一重要临床问题的发病机制提供了新的思路。尽管对肝损伤的机制有了这些新的见解，但对先天免疫在APAP诱导的肝毒性中的作用仍存在重大争议。