2016
内政部:10.18632/目标6879
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Dlx-2和谷氨酰胺酶上调上皮-间质转化和糖酵解开关

摘要: 大多数癌细胞依靠葡萄糖和谷氨酰胺(Gln)代谢增强来生长和生存。致癌代谢为核苷酸、脂质和氨基酸提供生物合成前体;然而,其在肿瘤进展中的具体作用尚不清楚。我们之前的研究表明,参与胚胎和肿瘤发育的同源域转录因子无远端同源盒-2(Dlx-2)通过诱导蜗牛表达诱导糖酵解转换和上皮-间充质转化(EMT)。在这里我们… 显示更多

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“……除了直接调节代谢酶的表达外,c-Myc还刺激肿瘤细胞中谷氨酰胺转化为谷氨酸,并进入TCA循环。这导致生成ATP,通过抑制miR-23a/b转录和上调GLS1表达来支持增殖(180)(图2),已证实其在诱导蜗牛依赖性EMT和促进肿瘤转移中起关键作用(181).…”
章节:代谢相关癌基因和肿瘤抑制基因提及
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“……除了直接调节代谢酶的表达外,c-Myc还刺激肿瘤细胞中谷氨酰胺转化为谷氨酸,并进入TCA循环。这导致生成ATP,通过抑制miR-23a/b转录和上调GLS1表达来支持增殖(180)(图2),已证实其在诱导蜗牛依赖性EMT和促进肿瘤转移中起关键作用(181).…”
章节:代谢相关癌基因和肿瘤抑制基因提及
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“…谷氨酰胺酶1和2(细胞溶质GLS1,线粒体GLS2)催化谷氨酰胺水解为谷氨酸和氨。GLS1可由TGFβ和Wnt诱导,并能以SNAIL依赖的方式促进EMT,同时沉默GLS1可以防止EMT(279)与广泛表达的GLS1相比,GLS2主要表达于大脑、肝脏和胰腺,与乳腺癌和肝癌细胞的EMT呈负相关(279,280).…”
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“……GLS1可以由TGFβ和Wnt诱导,并且可以以SNAIL依赖的方式促进EMT,而GLS1的沉默可以防止EMT(279)与广泛表达的GLS1相比,GLS2主要表达于大脑、肝脏和胰腺,与乳腺癌和肝癌细胞的EMT呈负相关(279,280)有趣的是,乳腺癌中GLS2水平与GLS1水平呈负相关,似乎至少在乳腺癌细胞中,GLS2下调是EMT的结果,而不是其驱动因素;FOXC2沉默导致GLS2水平升高,不影响GLS1水平,并导致EMT抑制(280).…”
章节:氨基酸代谢提及
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“……虽然尚未对侵袭性和转移性细胞对谷氨酰胺水解抑制的敏感性进行专门研究,但研究表明,与侵袭性较小的细胞相比,高度侵袭性卵巢癌细胞对谷氨酸的依赖性增加181转移性前列腺肿瘤显示谷氨酸的可利用性和对谷氨酰胺摄取的依赖性增加93,182事实上,谷氨酰胺酶的基因抑制被证明可以防止上皮细胞向间充质细胞转化,这是肿瘤细胞侵袭和最终转移的关键步骤183因此,预防转移可能是另一种专注于开发谷氨酰胺代谢抑制组合策略的途径……”
章节:代谢合成致死率和联合治疗提及
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“……上调谷氨酰胺代谢酶和转运体6,31,48,145,177KRAS突变促进对谷氨酰胺代谢的依赖,抑制GLUD,并通过苹果酸酶1(ME1)34驱动NADPH,108,119,157,158HIF1α或HIF2α稳定化促进谷氨酰胺还原羧基化为柠檬酸盐以生产脂质[89][90][91]HER2上调通过MYC和NF-κB激活谷氨酰胺代谢156,220p53、p63或p73活性激活GLS2表达55,56,62,63 JAK2-V617F突变激活GLS并增加谷氨酰胺代谢221mTOR上调通过诱导MYC促进谷氨酰胺代谢155和GLUD69,73或转氨酶117NRF2活化促进谷氨酰胺生成谷胱甘肽222TGFβ-WNT上调促进SNAIL和DLX2激活,从而上调GLS并激活上皮-间充质转化183PKC zeta缺失通过丝氨酸合成刺激谷氨酰胺代谢223…”
章节:致癌变化在谷氨酰胺代谢中的作用提及
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