C9orf72 BAC转基因小鼠显示ALS/FTD的典型病理特征

总结C9ORF72内含子GGGCC重复扩增是肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）最常见的病因，但其发病机制尚不清楚。这里我们使用人类诱导运动神经元（iMN）来证明重复扩增的C9ORF72在ALS中是单倍体。我们发现C9ORF72与内体相互作用，是运动神经元中正常囊泡运输和溶酶体生物发生所必需的。重复扩增减少C9ORF72的表达，通过两种机制触发神经退行性变：谷氨酸受体积累导致兴奋毒性，以及由重复扩增产生的神经毒性二肽重复蛋白清除受损。因此，获得和丧失功能机制之间的合作导致神经退化。恢复C9ORF72水平或用组成活性的RAB5或RAB5效应器的化学调节剂增强其功能可挽救患者神经元存活，并改善功能增强和丧失的C9ORF 72小鼠模型中的神经退行性过程。因此，调节囊泡运输可以挽救C9ORF72重复扩张引起的神经变性。结合ALS2、FIG4、CHMP2B、OPTN和SQSTM1中的罕见突变，我们的结果揭示了ALS/FTD中囊泡运输的机制收敛。

C9orf72突变是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆症（FTD）最常见的遗传原因，这一发现激起了人们对破译这种神秘基因突变如何导致疾病以及如何阻止疾病的兴趣，在基因的非编码区，这种重复的大规模扩增会导致ALS、FTD或两者（FTD/ALS）。前面有许多问题。这个基因通常做什么？GGGGCC重复扩增对该基因功能的影响是什么？六核苷酸重复扩增是否具有与C9orf72功能无关的额外病理作用？在探索C9orf72突变如何导致疾病的过程中，在所有方面都取得了巨大进展。许多新的实验模型已经构建出来，并在强大的基因筛选中被释放出来。对小鼠和人类患者样本（包括iPS衍生的神经元）的研究为致病机制提供了前所未有的见解。三个主要假设已经出现，并且仍在该领域进行激烈辩论。这些包括：1）由于C9orf72蛋白丰度降低及其发挥未知细胞作用的能力而导致功能丧失；2） 双向转录有义（GGGGCC）和反义（GGCCCC）转录物的RNA毒性，这些转录物在RNA病灶中积累并可能螯合关键的RNA结合蛋白；3） 二肽重复序列蛋白质的蛋白质毒性是由扩增的核苷酸重复序列的非传统翻译形式产生的。在这里，我们回顾了支持和反对这三个假设的证据。我们还建议，我们提议的其他实验和考虑将有助于阐明哪些机制对疾病的驱动最重要，因此在制定治疗干预措施时最重要。

最近的基因发现极大地改变了我们对两种主要神经退行性疾病的理解。肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆症（FTD）是常见的脑部毁灭性疾病。几十年来，ALS和FTD因其独特的临床表型而分别被归类为运动障碍和认知障碍。最近，9号染色体开放阅读框72（C9orf72）被鉴定为ALS和FTD家族型的主要致病基因，这揭示了连续FTD/ALS谱的新现实。高达50%的患者存在某种程度的ALS和FTD表型，这一发现支持ALS/FTD连续体。现在已知有100多个基因与ALS/FTD有关，下面将对几个主要的基因进行综述。C9orf72突变的低外显率、其对散发病例的贡献以及与其他基因的结合支持了一种寡基因模型，其中两个或多个基因对疾病风险、发病、进展和表型有贡献：从“纯”ALS或FTD到ALS/FTD组合。ALS/FTD遗传学的这些进展将很快导致对疾病病理生物学的更好的机械理解，这将导致在不久的将来开发有效的治疗方法。