线粒体谷氨酰胺酶活性抑制逆转非小细胞肺癌获得性埃洛替尼耐药

癌症新陈代谢研究的重新兴起，使人们对包括谷氨酰胺在内的其他营养素的兴趣超越了葡萄糖和沃伯格效应。由于致癌代谢的改变使癌细胞对营养物质上瘾，因此可以利用糖酵解或谷氨酰胺水解的途径进行治疗。在本综述中，我们提供了谷氨酰胺代谢及其在体内外肿瘤发生中的作用的最新综述，并探讨了基础科学发现在临床环境中的最新潜在应用。

背景低氧和致癌突变都重新连接了肿瘤的代谢。在本研究中，在I期可切除IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）中检测了葡萄糖和谷氨酰胺代谢相关标记物。此外，代谢相关标记物的表达与突变状态相关，以检测与重组肿瘤代谢相关的突变。方法对97例肿瘤进行突变分析。通过免疫荧光染色（蛋白质）和qPCR（mRNA）测定葡萄糖和谷氨酰胺代谢相关标记物的表达（n=81）。结果腺细胞NSCLC中谷氨酰胺代谢相关标志物显著高于鳞状细胞NSCLC。固体中葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的表达高于鳞状腺癌（P<0.01）。在腺癌中，谷氨酰胺转运体SLC1A5的mRNA表达与肿瘤大小相关（r（p）=0.41，p=0.005）。此外，在pTNM分期较差的腺癌中，SLC1A5蛋白表达显著增高（r（s）=0.39，P=0.009）。与EGFR野生型肿瘤相比，EGFR突变肿瘤表现出较低的GLUT1蛋白（P=0.017）、较高的谷氨酰胺酶2（GLS2）蛋白（P=0.025）和较高的GLS2 mRNA表达（P=0.004）。KRAS突变肿瘤中GLS mRNA表达较高（P=0.019）。TP53突变的肿瘤表现出较高的GLUT1表达（P=0.009）。结论非小细胞肺癌是一种异质性疾病，腺癌和鳞癌之间以及腺癌亚型之间的突变状态和代谢相关标记物表达存在差异。GLUT1和SLC1A5的表达与腺癌的侵袭性肿瘤行为相关，但与鳞状细胞非小细胞肺癌无关。因此，这些标记物可以指导亚组腺癌患者的治疗调整。TP53、EGFR和KRAS突变与非小细胞肺癌中葡萄糖和谷氨酰胺代谢相关标记物的表达相关。

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）通过激活EGFR突变对非小细胞肺癌（NSCLC）有效，但耐药性不可避免。获得性耐药机制包括T790M突变和上皮-间质转化（EMT）。克服这种耐药性的一个潜在策略是抑制polo-like kinase 1（PLK1），我们之前的研究表明，间充质NSCLC细胞系比上皮细胞系对PLK1抑制更敏感。为了确定PLK1抑制在多大程度上克服EGFR TKI耐药性，我们在体外和体内测量了PLK1抑制剂volasertib单独以及与EGFR抑制剂erlotinib联合使用对埃洛替尼获得性耐药的EGFR突变NSCLC细胞系的作用。两个接受EMT治疗的埃洛替尼耐药细胞系对volasertib的敏感性高于其亲代细胞，volasertab可导致G2/M期阻滞和凋亡。在所有T790M突变的NSCLC细胞系中，volasertib显著降低了埃洛替尼的耐药性。所有具有T790M突变的埃洛替尼耐药非小细胞肺癌细胞株对埃洛替尼加volasertib的敏感性均高于单独使用埃洛替nib的敏感性，联合治疗导致G2/M期阻滞和凋亡。与单独使用这两种药物相比，联合治疗还导致显著更多的DNA损伤和更大的肿瘤缩小。我们的结果表明，PLK1抑制对通过EMT或获得T790M突变而对EGFR抑制产生耐药性的非小细胞肺癌具有临床疗效。这些结果揭示了PLK1抑制在对EGFR-TKIs获得性耐药的非小细胞肺癌治疗中的新功能。