从同源建模和虚拟筛选中发现丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白（ASCT2，SLC1A5）配体

谷氨酰胺转运体ASCT2被认为是抑制癌细胞快速生长的一个有希望的靶点。然而，ASCT2药理学尚未确立。在本报告中，我们对一系列取代的苄基脯氨酸衍生物进行了系统的结构-活性分析。苯环上的取代产生具有ASCT2抑制剂特性的化合物。表观结合亲和力随侧链疏水性的增加而增加。相反，没有观察到ASCT2结合位点与苯环上特定位置的相互作用。最有效的化合物以3μM的Ki抑制ASCT2阴离子电导，这与其他人最近报道的更大和更高分子量抑制剂的范围相同。实验结果与基于抑制剂对接ASCT2同源模型的计算分析一致。苄基脯氨酸支架为进一步提高未来ASCT2抑制剂的结合效力提供了有价值的工具。

人类溶质载体（SLC）转运体是药物开发的重要靶点。基于结构的SLC转运蛋白药物发现需要描述其结构、动力学以及与小分子配体和离子的相互作用机制。最近对人类SLC转运体及其同系物的原子结构的测定，加上改进的计算能力和预测方法，使得基于结构的药物设计方法对人体SLC成员的适用性增加。在这篇综述中，我们概述了SLC转运蛋白的结构和转运机制。然后，我们描述了计算技术，如同源建模和虚拟筛选，它们正在成为发现人类SLC成员化学探针的关键工具。我们通过案例研究来说明这些方法的实用性，在这些案例研究中，使用了合理的计算和实验集成来描述运输关键营养素和代谢物的SLC成员，包括氨基酸转运蛋白LAT-1和ASCT2，柠檬酸循环中间转运蛋白SLC13家族，和葡萄糖转运蛋白GLUT1。最后，我们简要讨论了人类SLC超家族基于结构的药物发现的未来方向，该超家族是人类结构和功能最多样化的蛋白质家族之一。

癌细胞的组成性合成代谢支持增殖，但也使肿瘤细胞依赖于外源营养素的稳定流入。限制代谢底物的获取可能是阻止癌症生长的一种有效且选择性的手段。在这篇综述中，我们定义了癌细胞获取合成代谢原料的途径，强调了每条途径中的可作用蛋白，并讨论了干扰营养素获取的治疗干预措施的现状。此外，还概述了在心尖代谢抑制剂成功安全地应用于临床之前需要回答的关键开放性问题。总之，最近的研究有力地支持了底物限制是一种有效、安全地将癌细胞饿死的强有力的治疗策略。