骨髓增生性肿瘤中谷氨酰胺代谢的靶向性

癌症新陈代谢研究的重新兴起，使人们对包括谷氨酰胺在内的其他营养素的兴趣超越了葡萄糖和沃伯格效应。由于致癌代谢的改变使癌细胞对营养物质上瘾，因此可以利用糖酵解或谷氨酰胺水解的途径进行治疗。在本综述中，我们提供了谷氨酰胺代谢及其在体内外肿瘤发生中的作用的最新综述，并探讨了基础科学发现在临床环境中的最新潜在应用。

背景代谢重编程发生在肿瘤微环境中，影响肿瘤和免疫细胞的生存和功能。T细胞产生的干扰素-γ（IFN-γ）上调肿瘤中PD-L1的表达。然而，关于营养代谢与PD-L1表达上调之间的关系的报告尚不多见。材料与方法本文分析了T细胞和膀胱癌细胞在模拟肿瘤微环境中的代谢变化，为其与PD-L1上调的相关性提供证据。结果活化T细胞和葡萄糖剥夺T细胞的谷氨酸分解均增加。在无葡萄糖培养基中，T细胞产生的IFN-γ减少，当细胞同时缺乏谷氨酰胺时，IFN-γ的生成严重减少。此外，膀胱癌细胞在葡萄糖缺乏条件下的谷氨酰胺水解表现出代偿性升高。与膀胱癌细胞共培养的T细胞的葡萄糖浓度降低，T细胞增殖减少，但IFN-γ的产生和谷氨酰胺分解增加。然而，在膀胱癌细胞中，由于培养基中的葡萄糖浓度在有T细胞和无T细胞的培养物之间没有显著差异，因此在共培养条件下谷氨酰胺分解的增加不能补偿葡萄糖缺乏。我们的数据还表明，抑制膀胱癌细胞中的谷氨酰胺代谢可以减少IFN-γ诱导的PD-L1表达升高。结论在模拟肿瘤微环境中，谷氨酰胺水解增强可能在T细胞产生IFN-γ中发挥重要作用，最终提高PD-L1的高表达，并直接促进膀胱癌细胞产生更多的PD-L1。

阿帕替尼是一种抗血管生成剂，在多种恶性肿瘤中显示出有效的抗肿瘤活性。考虑到肿瘤是一种代谢性疾病，我们研究了阿帕替尼治疗后血清和肿瘤的代谢组学变化，以及与其抗肿瘤疗效相关的特征性变化的分子机制。通过气相色谱-质谱代谢平台提取和分析血清和肿瘤组织中的分子。阿帕替尼显著抑制A549异种移植小鼠的肿瘤生长，并减轻其血清和肿瘤中的代谢重排。在这些内源性代谢物中，阿帕替尼治疗后，血清、肿瘤和肝脏中的3-羟基丁酸（3-HB）显著增加。有趣的是，给予外源性3‐HB也抑制肿瘤生长。基因表达、双荧光素酶报告基因检测和分子对接分析均表明，阿帕替尼可以通过过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的依赖性激活和促进肝脏脂肪酸的利用来诱导3-乙型肝炎的产生。因此，肝脏中PPARα激活所诱导的3‐HB含量增加部分促进了阿帕替尼的抗肿瘤作用。除了通过抑制血管内皮生长因子受体2的抗血管生成作用外，这可能为阿帕替尼抗肿瘤作用的另一潜在机制提供线索。