Vemurafenib耐药性使黑色素瘤细胞重新编程为谷氨酰胺依赖性细胞

许多癌细胞表现出改变的代谢表型，其中谷氨酰胺的消耗相对于健康细胞上调。这种代谢重编程通常取决于线粒体谷氨酰胺酶活性，它将谷氨酰胺转化为谷氨酸，谷氨酸是生物合成和生物能量过程的关键前体。谷氨酰胺酶存在两种同工酶，一种是肾脏型（GLS），另一种是肝脏型（GLS2或LGA）。虽然大多数研究都集中在GLS上，但这里我们总结了两种谷氨酰胺酶的关键发现，描述了它们的结构和功能、它们在癌症中的作用以及抑制其活性的药理学方法。

肿瘤内微环境产生表型不同但相互转化的恶性细胞亚群，这些亚群助长了转移扩散和治疗耐药性。不同的微环境线索是否通过一种共同的机制产生侵袭性或抗药性表型尚不清楚。在黑色素瘤中，谱系存活癌基因小眼相关转录因子（MITF）的低表达与侵袭、衰老和耐药性相关。然而，体内MITF是如何被抑制的，以及肿瘤中的MITF低细胞是如何逃避衰老的尚不清楚。在这里，我们表明微环境线索，包括炎症介导的对过继T细胞免疫治疗的抵抗，通过ATF4转录抑制MITF，以响应翻译起始因子eIF2B的抑制。ATF4是整合应激反应的关键转录介质，它也激活AXL并抑制衰老，从而在人类肿瘤中观察到MITF低/AXL高耐药表型。然而，出乎意料的是，如果不重新编程转换，ATF4高/MITF-低状态不足以驱动入侵。重要的是，翻译重编程显著增强了肿瘤的发生，并与之前未解释的与抗PD-1免疫治疗耐药性相关的基因表达程序有关。由于我们表明eIF2B的抑制也会驱动神经嵴迁移和酵母侵袭，因此我们的结果表明，翻译重编程（一种进化上保守的饥饿反应）已被黑色素瘤中的微环境应激信号劫持，以驱动表型可塑性和侵袭，并决定治疗结果。

癌症新陈代谢研究的重新兴起，使人们对包括谷氨酰胺在内的其他营养素的兴趣超越了葡萄糖和沃伯格效应。由于致癌代谢的改变使癌细胞对营养物质上瘾，因此可以利用糖酵解或谷氨酰胺水解的途径进行治疗。在本综述中，我们提供了谷氨酰胺代谢及其在体内外肿瘤发生中的作用的最新综述，并探讨了基础科学发现在临床环境中的最新潜在应用。