自噬过程的中断是肌张力障碍老鼠

肌张力障碍是一种由肌张力蛋白基因突变引起的神经退行性疾病。在小鼠和人类中都有描述，称为遗传性感觉自主神经病变。突变小鼠表现出严重的运动障碍，3-4周龄时死亡。本研究描述了C57BL/6N小鼠抗肌张力障碍基因中一种新的自发突变的发现及其分子、临床和病理特征。该突变代表1号染色体上肌张力障碍蛋白基因的40-kb基因内缺失等位基因，具有精确定义的缺失边界。Western blot、质谱和免疫组织学证明，纯合子突变的小鼠完全缺乏肌张力障碍蛋白。病理形态学损伤仅限于脑干和脊髓，包括肿胀的嗜银轴突和白质中扩张的髓鞘，以及较少出现的灰质中神经元的总色素溶解。通过淀粉样前体蛋白和非磷酸化神经丝免疫组织学检测轴突损伤。中枢神经系统Axonopathy代表了这种疾病的标志。抗肌张力素突变小鼠的呼吸道也出现化脓性炎症，可能是由于脑干损伤相关的食物吸入所致，而骨骼肌没有出现病理形态学变化。这项研究描述了小鼠中抗肌张力素基因的一种新突变，导致中枢神经系统的轴突病变。在进一步的研究中，该模型可能为神经退行性疾病的发病机制提供新的见解，并可能阐明肌张力障碍素与各种其他细胞蛋白的复杂相互作用，尤其是在中枢神经系统中。关键词轴突病；肌张力障碍；抗肌张力障碍；基因组缺失；自发突变在小鼠中描述了一种自发发生的突变，其中抗肌张力障碍基因受到影响（Ledoux 2011）。Dystonin（Dst）[人类基因名，Dst；曾用名，大疱性类天疱疮抗原1（BPAG1）]是一种大型细胞骨架连接蛋白，对维持细胞结构完整性至关重要（Young和Kothary 2008）。这一领域的最新研究集中于抗肌张力障碍素在中枢神经组织和神经疾病中的作用，但没有研究其在肌肉组织和皮肤中的平行表达。患有肌张力障碍基因突变的小鼠会出现严重的感觉神经病，称为肌张力障碍（Duchen，1976年）。其特征是肢体协调性的逐渐丧失（共济失调）和早期死亡（Kothary等人，1988年；Guo等人，1995年）。关于人类肌张力障碍基因突变患者的报告很少（Giorda等人，2004年；Groves等人，2010年；Edvardson等人，2012年）。从一个400 kb的基因组位点产生了几种肌张力障碍素亚型。它们在中枢神经系统（CNS）（主要的神经元亚型“a”、“617 kDa”和“n”、344 kDa）、肌肉（主要的肌肉亚型“b”、“834 k Da”）和皮肤（主要的皮肤亚型“e”、“302 k Da）中表达（图1 Pool等人。。。

大疱性类天疱疮（BP）是最常见的自身免疫性水疱病，与2种半桥粒抗原的IgG识别有关，即BP230（BP抗原1）和BP180（BP抗原2，胶原XVII）。BP与其他系统性疾病，特别是神经认知疾病的关联，为BP的潜在发病机制提供了潜在线索。的作用HLA‐DQB1*03:01与BP180的免疫原性部分结合提供了一种潜在的机制，通过这种机制，暴露于神经胶原蛋白BP180可能导致皮肤疾病。在我们提出的多重打击假说中，有潜在神经元疾病的患者暴露于先前隔离的自身抗原，最重要的是BP180。患有HLA‐DQB1*03:01等位基因显示T细胞对BP180的几个表位的亲和力增加，尤其是BP180‐NC16a结构域。因此，他们对暴露于目标抗原后发生BP具有遗传易感性。在Th1/Th2平衡失调的患者中，失能丧失，T细胞随后启动，导致针对BP180‐NC16a结构域的功能性自身免疫发展，从而导致临床显性疾病。

背景肌张力障碍（Dstdt）是一种由肌张力障碍蛋白（Dst）基因隐性突变引起的小鼠疾病。出生后第18天（P18）死亡前背根神经节（DRG）感觉神经元丢失、共济失调和张力障碍姿势是一个特征。最近，我们通过P15观察到Dstdt小鼠小肠和盲肠中的气体积聚和变色。由肌张力障碍素功能丧失引起的人类疾病，称为遗传性感觉和自主神经病变VI型（HSAN‐VI），也与胃肠道（GI）症状有关，包括慢性腹泻和腹痛。由于神经性肌张力障碍亚型在胃肠道中表达，我们假设Dstdt-27J肠神经系统（ENS）神经元中的肌张力障碍功能丧失导致与胃肠道异常相关的神经退行性变。方法我们通过肠道组织学分析、评估ENS神经退行性变迹象、评估胃肠动力和吸收以及微生物组分分析来表征Dstdt小鼠胃肠道异常的性质。主要成果尽管肠道组织学、ENS活性和胃肠道吸收正常，但在Dstdt‐27J小鼠中，胃肠动力减慢、结肠粘膜层变薄、微生物丰富度/均匀度降低（P15）明显。副交感神经胃肠输入显示神经退行性变的迹象，而交感神经没有。结论和推论Dstdt‐27J胃肠道缺陷与ENS神经变性无关，但可能是肠道自主控制失衡的结果。有必要进一步描述HSAN‐VI患者的胃肠道症状，以确定针对症状缓解的潜在治疗方法。