缩回： 流感嗜血杆菌糖皮质激素通过调节生物膜形成和抗生素耐药性对哮喘治疗的反应

安全、有效且不易产生耐药性的治疗方法是对抗细菌感染的理想方法。宿主导向疗法是一种替代传统抗生素的抗菌方法，它通过使用宿主导向药物干扰病原体在其生命周期中破坏的宿主途径。在这项研究中，我们确定并评估了一组宿主导向药物对非分型流感嗜血杆菌（NTHi）呼吸道感染的疗效。NTHi是一种条件致病菌，是慢性阻塞性肺疾病（COPD）加重的重要原因。我们通过分析细胞全基因组表达谱来筛选临床分离物NTHi375感染后差异表达的宿主基因，并确定了一系列受药物调控的宿主靶候选基因。基于所提出的NTHi细胞内位置和持续性之间的关系，我们假设干扰NTHi进入上皮细胞的宿主途径的药物可能具有抗NTHi感染的潜力。干扰药物对细菌和细胞活性、NTHi-上皮细胞相互作用以及小鼠肺部感染的影响进行了测试。糖皮质激素和他汀类药物缺乏体外和/或体内疗效。相反，sirtuin-1激活剂白藜芦醇对NTHi具有杀菌作用，PDE4抑制剂rolipram通过降低感染小鼠的细胞内和肺部NTHi375计数而显示出治疗效果。PDE4抑制剂目前用于COPD，白藜芦醇是治疗COPD的一种有吸引力的老年保护剂。总之，这些结果扩展了我们对NTHi引发的宿主破坏的认识，并确定了罗利普兰和白藜芦醇对NTHi-呼吸道感染的抗菌潜力。

背景：慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘具有相似的临床特征，均因呼吸道感染而加重。目的：确定水合甲磺酸加诺沙星（GRNX）加入成人细菌感染引起的哮喘或COPD急性加重期的标准护理中是否具有临床益处。方法：该单臂临床试验于2015年1月至2016年3月进行。有哮喘或慢性阻塞性肺病病史超过12个月的成年人在出现发烧和哮喘急性恶化或需要额外干预的慢性阻塞性肺疾病的48小时内被招募。参与者每天服用400 mg GRNX，连续7天，不需要额外的全身皮质类固醇或其他抗生素。根据临床症状和治疗7天后的血液检测结果，主要结果是GRNX的疗效。次要结果是：（1）治疗前后血液检测结果、影像学检查结果和细菌培养监测结果的比较；（2） GRNX在给药3天后的有效性；（3） 基于患者日记的患者症状分析；（4）治疗后第14天（访视3），GRNX继续有效。结果：该研究包括44名发热患者（34名哮喘患者和10名COPD患者）。常见的分离菌包括卡他莫拉菌（n=6）和肺炎克雷伯杆菌（n=4）。在第2次就诊时，40名患者有反应，未观察到严重不良事件。所有次要结果均显示良好结果。结论：GRNX能有效治疗哮喘和COPD患者的急性细菌感染，无严重不良反应。需要对更多的研究人群进行进一步研究。

嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPX）是人类和小鼠嗜酸性白细胞大细胞质颗粒的主要成分。人类EPX缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，仅限于嗜酸性粒细胞谱系。我们的目的是探讨EPX基因缺失对嗜酸性粒细胞含量、结构和功能的影响。我们发现，与野生型对照组相比，EPX-/-小鼠外周和呼吸道中的嗜酸性粒细胞显著减少，以应对变应原交替链格孢菌滤液的反复鼻内激发；此外，来自EPX-/-小鼠的Gr1hi嗜酸性粒细胞的主要群体（Gr1-/lo）和较小群体都显示出Siglec F的较低MFI。对肺嗜酸性粒细胞的透射电子显微照片的定量评估证实了来自EPX-/-小鼠的细胞中颗粒外基质体积的相对减少，与人类EPX缺乏症类似的发现。尽管颗粒基质尺寸减小，但从变应原致敏的EPX-/-和野生型小鼠中分离的嗜酸粒细胞的细胞因子含量大体上可相互比较，尽管EPX-/-嗜酸粒胞包含的IL-3浓度降低。过敏原致敏EPX-/-小鼠肺嗜酸性粒细胞的其他显著特征包括表面TLR4阳性细胞比例降低和NOD1 MFI降低。有趣的是，EPX基因缺失对嗜酸性粒细胞介导的革兰氏阴性流感嗜血杆菌从气道中清除没有影响。因此，尽管没有临床发现与人类EPX缺乏相关，但我们的发现表明，可能需要进一步评估嗜酸性粒细胞结构和功能的改变。