SRC激酶抑制剂削弱抗CD20单克隆抗体的抗肿瘤活性

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）具有广泛的遗传异质性，这导致对当前治疗方法R‐CHOP的反应不可预测，该治疗方法由癌症药物组合和人源化CD20靶向单克隆抗体利妥昔单抗组成。尽管通过在治疗计划中添加利妥昔单抗提高了患者的反应率，但高达40%的DLBCL患者由于对该方案的固有或获得性耐药性而最终处于复发或难治状态。在这里，我们采用慢病毒全基因组簇状规则间隔短回文重复序列库筛选方法，以确定促进癌B细胞中利妥昔单抗反应的基因。除了CD20编码的MS4A1基因外，我们还确定了与B细胞受体（BCR）信号传导相关的基因，作为利妥昔单抗细胞内信号传导反应的介质。更具体地说，B细胞连接蛋白（BLNK）和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）基因是通过与补体依赖性细胞毒性（CDC）同时发生的机制促进利妥昔单抗直接诱导细胞凋亡的关键基因。我们的研究结果表明，利妥昔单抗以BLNK和BTK依赖的方式触发BCR信号，并支持生发中心B细胞样亚型DLBCL中CD20和BCR信号通路相互交织导致程序性细胞死亡的现有观点。

AKT信号通路对肿瘤细胞的增殖和生存至关重要。AKT激活在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的临床意义尚未得到很好的分析。在此，我们评估了522例DLBCL患者磷酸化AKT（p-AKT）的表达。我们发现，在24.3%的研究队列中观察到高水平的p-AKT核表达与显著较差的无进展生存率以及Myc和Bcl-2过度表达相关。然而，多变量分析表明AKT过度激活不是一个独立的因素。miRNA谱分析表明，63个与雷帕霉素途径的磷脂酰肌醇3-激酶/AKT/机制靶标直接或间接相关的miRNA在具有高和低p-AKT核表达的DLBCL之间差异表达。我们进一步在26个具有代表性的DLBCL细胞系中使用高选择性AKT抑制剂MK-2206靶向AKT信号，并使用反向蛋白阵列描绘信号改变。MK-2206治疗抑制淋巴瘤细胞活性，且MK-2207敏感性与DLBCL细胞中AKT激活状态相关。在MK-2206治疗中，p-AKT水平和AKT信号下游靶点显著降低，可能是因为反馈抑制减少；还诱导了Rictor和磷脂酰肌醇3-激酶的表达及其他代偿途径。本研究证明了DLBCL中AKT过度激活的临床和治疗意义，并建议AKT抑制剂需要与DLBCL的其他靶向药物结合，以实现最佳临床疗效。

我们的目的是比较两种最近开发的pegfilgrastim生物模拟物的疗效和安全性，pegfilrastim是重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）类似物filgrastim的聚乙二醇化形式，与参考pegfilgstim类似。我们回顾性分析了诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的患者的数据，这些患者接受一线R-CHOP化疗，并接受聚乙二醇化G-CSF进行初级预防。本研究分析了以下聚乙二醇化G‐CSF：参比聚乙二醇格拉司汀（Neulasta®）及其两种生物仿制药（曲格芬格拉司汀；杜拉斯汀®和聚乙二醇格拉司汀；Neulapeg®）。总共登记了296名患者。在参考队列中，R-CHOP化疗期间至少出现一次中性粒细胞减少症的患者人数最低（聚乙二醇格拉西汀：127/193例患者，65.8%；三聚乙二醇格拉西汀：64/69例患者，92.8%；聚乙二醇格拉西汀：28/34例患者，82.4%，P<0.001）。在参考队列中，至少出现一次发热性中性粒细胞减少症的患者数量也是最低的（聚乙二醇治疗：193例患者中的67例，34.7%；三聚乙二醇治疗，69例患者中38例，55.1%；聚乙二醇治疗（34例患者中16例，47.1%，P=0.009）。中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞缺乏症的持续时间或治疗结果（完全缓解率或复发率和生存率）没有差异。在任何一组中，均未出现需要停止预防性聚乙二醇化G-CSF的3级或更高级别不良事件的报告。用于预防目的的pegfilgrastim生物仿制药的安全性与参考pegfilrastim相当；然而，就疗效而言，中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞缺乏症的发生率往往高于使用培非司他明时的发生率。应探讨这些结果在生物相似队列中的临床相关性。