自噬链接FYVE蛋白（Alfy）促进肌萎缩侧索硬化（ALS）相关错误折叠蛋白的自噬清除

自噬是一种依赖于溶酶体的细胞内降解过程，可将细胞质成分再循环为生物能量和生物合成材料，以维持体内平衡。由于自噬功能在各种应激条件下尤为重要，自噬的扰动可导致细胞功能障碍和疾病。异常蛋白聚集体的积累是神经退行性疾病的常见原因，可以通过自噬降解来减少。最近的研究表明，在大多数神经退行性疾病的病例中，自噬存在缺陷。此外，放松管制的过度自噬也会导致神经退化。因此，自噬的健康激活对于神经退行性疾病的治疗方法至关重要，许多自噬调节化合物正在开发用于治疗目的。本文综述了自噬在神经退行性变中的总体作用，重点介绍了调节自噬特定阶段的各种治疗策略以及药物开发的现状。

急性髓系白血病（AML）是一种骨髓祖细胞分化受阻的恶性肿瘤。急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种罕见的AML，通常表现为t（15；17）易位，导致融合蛋白PML-RARA的表达。药理学剂量的全反式维甲酸（ATRA）可诱导APL细胞的粒细胞分化，如果与常规化疗联合使用，治愈率>80%。自噬是一种溶酶体降解途径，用于去除细胞质含量和回收大分子。ATRA诱导ATRA敏感性AML和APL细胞的自噬，自噬抑制减弱ATRA诱导的分化。在本研究中，我们旨在确定自噬相关的FYVE域包含蛋白（ALFY/WDFY3）是否参与蛋白质聚集体的自噬降解，从而促进ATRA治疗诱导的自吞噬。我们发现，在ATRA诱导APL和AML细胞系分化的过程中，ALFY mRNA水平显著增加。重要的是，ALFY缺乏会损害ATRA诱导的这些细胞的粒细胞分化。ALFY的敲低导致ATRA诱导的蛋白水解减少，这与其在聚集蛋白中的功能一致。我们的数据进一步表明，PML-RARα是在ALFY的帮助下降解的自噬底物。总之，我们提出了ALFY在维甲酸诱导的AML细胞成熟中的关键作用。

小麦胚芽凝集素（WGA）是一种凝集素，能特异性结合细胞表面糖蛋白，并通过与POM121的相互作用破坏核孔复合体功能。我们的数据表明，WGA在不激活半胱天冬酶的情况下诱导类截瘫细胞死亡。我们观察到截瘫的主要特征，包括细胞质空泡化、内质网扩张和内质网应激增加，以及WGA处理的宫颈癌细胞的未折叠蛋白反应。在WGA处理的细胞中观察到微管相关蛋白I轻链3（LC3-I）转化为LC3-II和暗示自噬的标点形成。WGA诱导的自噬可拮抗HeLa和CaSKi细胞的截瘫，这些细胞表达自噬相关的FYVE（Alfy）蛋白，但在不表达Alfy的SiHa细胞中没有。HeLa细胞中Alfy基因敲除可诱导类截瘫细胞死亡。这些数据表明，WGA诱导的细胞死亡是通过截瘫发生的，自噬可能发挥保护作用。WGA治疗和Alfy抑制可能是抗凋亡宫颈癌细胞的有效治疗策略。