水泡交通对Wnt信号体的检测

牙齿发育受调节其他外胚层结构形成的相同过程控制。这些过程背后的基因突变可能导致外胚层发育不良，包括乳牙或恒牙严重缺失。四个巴勒斯坦近亲家庭出现少牙症和外胚层发育不良的头发和皮肤特征。外胚层发育不良的表现与常染色体隐性遗传一致。外显子序列测定以及对4个家族中56个信息丰富的亲属进行基因分型表明，该表型是由于KREMEN1 p.F209S（c.626 T4C）在22号染色体g.29521399（hg19）上的纯合子所致。该变异体出现在KREMENI高度保守的细胞外WSC结构域中，该结构域是Dickkopf-1的高亲和力受体，是Dickkopf-Kremen-LRP6复合物的组成部分，也是Wnt信号的有效调节器。Wnt信号通路对外胚层结构的发育至关重要。WNT10A、LRP6、EDA和此途径中的其他基因突变导致牙齿发育不全，伴有或不伴有其他外胚层异常。我们的结果首次将KREMEN1与人类疾病联系起来，并提供了Wnt信号在外胚层和牙齿发育中作用的更多细节。

审查目的心脏代谢疾病日益困扰着我们的老龄化、代谢异常的公民。调节低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）和卷曲蛋白家族成员（Wnt多肽形态因子骨干的质膜受体）的复杂信号有助于控制心血管稳态。最近的调查结果典型（β-catenin-dependent）和非典型（β-catenin-independent）Wnt信号程序控制心脏代谢疾病中血管平滑肌细胞（VSM）的表型调制。LRP6限制VSM增殖，减少动脉硬化转录重编程，保持胰岛素敏感性，而LRP5抑制泡沫细胞形成。脂肪、骨骼肌、巨噬细胞和VSM已成为循环Wnt配体的重要来源，这些配体在糖尿病前期糖尿病转变过程中受到动态调节，并产生心脏代谢后果。血小板释放Dkk1，这是一种LRP5/LRP6抑制剂，可诱导内皮炎症和前巩膜内皮间充质转化。相反，抑制性分泌的卷曲相关蛋白形成Wnt信号环境，以限制缺血再灌注损伤引起的心肌炎症。VSM硬化蛋白是骨中典型Wnt信号传导的抑制剂，可抑制易导致动脉瘤形成的重塑，并通过表观遗传甲基化在动脉瘤血管中下调。总结Wnt信号级联的成分代表了心脏代谢疾病药物干预的新靶点。相反，针对Wnt信号级联用于其他治疗目的的策略将产生心血管后果，必须对其进行描述，以建立临床有用的药代动力学-药效学关系。

Wnt/β-catenin信号由三元Wnt-Frizzled（FZD）-LDL受体相关蛋白（LRP）5/6结合事件启动。FZD和LRP5/6受体的构象变化促进了由Dishevelled和Axin共聚合驱动的细胞内信号体的组装。最近的证据表明，FZD受体和LRP5/6通过形成调节性支架来稳定Dishevelled和Axin适配器，从而参与该信号体的组装。在这篇综述中，我们重点讨论了Wnts及其受体在信号体组装中的作用。我们提出了一个新的模型，该模型将Wnt受体寡聚化与细胞内信号体形成统一起来，然后讨论了FZD受体如何被靶向破坏或增强其作为Wnt结合动态传感器的能力。链接文章这篇文章是WNT信号传递：机制和治疗机会主题部分的一部分。要查看本节中的其他文章，请访问http://onlinelibrary.wiley.com/doi/1011/bph.v174.24/issuetoc 简介Wingless/int1（Wnt）信号的激活受到动态信号体的严格控制，动态信号体由FZDs、LDL受体相关蛋白（LRP）5/6共受体、Dishevelled和Axin适配器组成（Cong等人，2004；Kaykas等人，2004年；Bilic等人，2007；Gammons等人，2016a）。在这篇综述中，我们讨论了FZD和LRP5/6共齐聚模型的新证据。在该模型中，Wnt信号复合物的寡聚化由具有弱同源寡聚倾向的结构域促进，如FZD富含半胱氨酸结构域（CRD）、LRP5/6β-推进器（βP）结构域、Dishevelled EGL-10和pleckstring（DEP）以及Disheveled和Axin（DIX）结构域（Dann等人，2001；Gammons等人，2016b）。在缺乏Wnt的情况下，FZD、LRP5/6和DVL的非活性复合物构成Wnt结合的静态传感器（Chen等人，2014）（图1A）。当Wnt与FZD受体和LRP5/6结合时，FZD接收器和LRP6/6复合物被激活并齐聚，以创建一个广泛的支架，用于Dishevelled稳定和与LRP5/6相互作用（Bilic等人，2007）（图1B）。Dishevelled然后通过共享DIX域与Axin共聚，形成陷阱，隔离β-连环蛋白破坏复合物（Schwarz-Romond等人，2007；Fiedler等人，2011）。因此，β-catenin易位到细胞核，在那里它与Wnt转录因子协同工作，打开Wnt靶基因（van de Wetering et al.，1991）。Wnt家族配体具有FZD特异性，高度保守，通常决定发育模式和细胞命运（van de Wetering等人，1997）。其中许多生理后果是Wnt/β-catenin信号传导的结果，该信号传导涉及细胞内Dishevelled/Axin信号体的组装（Cong等人，2004年；SchwarzRomond等人，2007年）。与非典型FZD 4/LRP5激动剂norrin不同，所有19个人类Wnts都具有高度保守的双域结构，使其能够连接FZD受体CRD和bin。。。