通过C/EBPβ介导的正性自律性BDNF反馈回路介导海马记忆巩固

检索是一个可能需要神经调节信号的动态过程。在这里，我们报告了大脑组胺能系统的完整性对于抑制性回避记忆的恢复是必要的，因为大鼠通过侧脑室注射组胺脱羧酶自杀抑制剂α-氟甲基组胺（a-FMHis）耗尽组胺，训练后2天测试时显示IA记忆受损。训练24小时后，当IA记忆痕迹已经形成时，给予a-FMHis。在保留试验前10分钟，在脑组胺缺失大鼠的海马CA1区输注组胺（因此是健忘症）可以恢复IA记忆，但在基底外侧杏仁核（BLA）或腹内侧前额叶皮层（vmPFC）中注射组胺无效。CA1内注射选择性H1和H2受体激动剂表明组胺通过激活H1受体发挥作用。值得注意的是，H 1受体拮抗剂吡拉明干扰了大鼠的IA记忆恢复，因此强烈支持内源性组胺的积极参与；保留试验90分钟后，与对照组相比，a-FMH治疗的失忆症大鼠CA1中c-Fos阳性神经元明显减少。我们还发现，与对照组相比，a-FMH处理动物的CA1中磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（pCREB）的水平降低。pCREB水平的增加与相关记忆的提取有关。针对组胺能系统可能会改变情绪记忆的恢复；因此，组胺能配体可能会减少功能失调的厌恶性记忆，提高暴露心理治疗的疗效。记忆决定了我们个人历史的独特性，并对每个人的生存和繁荣起着决定性作用。这是一个多状态过程，包括采集、合并和检索（1）。尽管在理解特定的大脑结构（如杏仁核、前额叶皮层和海马体）和分子机制（受体和信号通路）方面取得了相当大的进展，这些结构是获取和巩固的基础（2，3），但对检索的理解却落后了，尽管它最终是唯一可能的记忆测量方法（4-6）。事实上，检索不仅仅是对存储信息的静态读取；相反，它代表了一个动态的过程，可以与收购或合并分开研究，与之共享类似的机制（1、7、8）。此外，检索可以引发修改回忆记忆的特定过程（9）。在这方面，蛋白质合成是将不稳定的短期记忆转变为稳定的长期记忆（LTM）（2）的必要步骤，需要蛋白质合成才能实现提取，因为提取前10分钟在杏仁核内注入蛋白质合成抑制剂会损害恐惧记忆的表达（10）。一个有趣的问题是，神经调节信号是否不仅对记忆的获得和巩固（11）是必需的，而且对记忆的提取也是必需的。这个。。。

最近的发现表明，替代脑回路的补充可以补偿专门用于整合和/或存储特定记忆的脑区受损后的记忆损伤，包括背侧海马和基底外侧杏仁核（BLA）。在这里，我们首先报告大脑组胺能系统的完整性对于长期记忆是必要的，但对于跳台抑制回避（IA）的短期记忆则不是必要的。其次，我们发现环磷酸腺苷（cAMP）反应元件结合蛋白的磷酸化，一种长期记忆形成的关键介质，在解剖学和时间上与组胺诱导的记忆恢复相关，显示了记忆巩固不同阶段CA1和BLA中组胺功能的积极参与。第三，我们发现，外源性组胺应用于脑组胺缺失大鼠的海马CA1或BLA中，从而恢复了长期记忆；然而，这两种大脑结构的记忆恢复时间框架不同，BLA短寿命（训练后立即），CA1长时间（长达6小时）。此外，长期记忆是在训练后立即形成的，只在BLA中恢复组胺传递。这些发现揭示了组胺能神经传递的基本作用，通过补充替代回路，为大脑提供必要的可塑性，以确保记忆情绪显著的事件。因此，我们的研究结果表明，组胺能系统包括平行、协调的通路，当一个大脑结构受损时，这些通路提供代偿可塑性。组胺|海马体|杏仁核|侧脑室|抑制性回避

在本研究中，我们探讨了生长因子信号转导和激酶活性之间的机制关系，支持海兔敏化长期记忆（LTM）巩固的蛋白合成依赖期。具体而言，我们检测了LTM对尾合法虹吸撤回（T-SW）反射的尾震诱导敏化作用，这种记忆形式需要（i）介导T-SW的已识别感觉神经元（SN）内的细胞外信号调节激酶（ERK1/2；MAPK）活性和（ii）转化生长因子b（TGFb）的激活发出信号。我们现在报告说，反复尾击可诱导中期（ITM）和LTM致敏，也可诱导SN中MAPK活性的持续训练后阶段（持续至少1小时）。我们确定了训练后MAPK的两个不同的机制阶段：（i）不需要持续蛋白质合成或TGFb信号传导的直接阶段，以及（ii）需要蛋白质合成和细胞外TGFb信息传导的持续阶段。我们发现LTM的巩固需要持续的MAPK，并在巩固期被蛋白质合成抑制剂和TGFb信号传导阻断。这些结果有力地证明TGFb信号传导支持MAPK活性，作为LTM巩固的基本机制步骤。