肝病的免疫耐受

免疫疗法在某些癌症患者身上显示出良好的效果。对于肝细胞癌（HCC），肿瘤和肝脏内免疫耐受微环境的多样性可能会限制癌症免疫治疗的效果。由于辐射会在肿瘤微环境中诱导免疫原性细胞死亡和炎症反应，我们假设通过瘤内注射编码白细胞介素12的腺病毒载体、，可将已建立的原位肝癌内的免疫耐受微环境逆转为有利于诱导抗肿瘤免疫的状态。我们的数据表明，放疗和IL-12联合治疗（RT/IL-12）可使患有大型皮下或原位肝癌的动物的肿瘤显著消退，诱导对远处肿瘤的全身效应，并显著延长生存期。放射单药治疗早期导致肿瘤退行性变，但随后大多数肿瘤恢复指数生长，而IL-12单药治疗仅延缓肿瘤生长。机制研究表明，RT/IL-12增加了肿瘤浸润树突状细胞上MHC II类和共同刺激分子CD40和CD86的表达，表明其抗原提呈活性有所改善。RT/IL-12还显著减少肿瘤浸润性髓源性抑制细胞（MDSC）的积聚，并通过减少活性氧的产生而损害其抑制功能。因此，肿瘤浸润性CD8+T细胞和NK细胞被显著激活，向抗肿瘤表型转化，CD107a和TNF-α的表达增加表明了这一点。总之，我们的数据表明，RT/IL-12治疗可以重置肿瘤内免疫耐受状态，并刺激能够消除大型肝癌的抗肿瘤细胞免疫激活。

目的：50%以上的结直肠癌患者发生肝转移，是结直肠癌相关死亡的主要原因。我们的目的是确定哪些抑制性免疫检查点通路可以作为靶点，以增强结直肠癌错配修复性肝转移（LM-CRC）中肿瘤内T细胞的功能。方法：比较精通错配修复的LM-CRC、结直肠癌腹膜转移（PM-CRC）和原发性结直肠癌中多种抑制分子的瘤内表达。还分析了从成对切除的转移性肝肿瘤、无瘤肝组织和错配修复型LM-CRC患者血液中分离的白细胞上抑制分子的表达。在体外功能测定中研究了阻断抑制通路对肿瘤浸润性T细胞反应的影响。结果：与错配修复原发性CRC和/或PM-CRC相比，错配修复型LM-CRC在肿瘤内T细胞上的抑制性受体表达更高，CD8+T细胞、树突状细胞和单核细胞的比例更高。与无瘤肝脏和血液相比，LM-CRC肿瘤中CD8+T细胞、CD4+T辅助细胞和/或调节性T细胞上的抑制受体LAG3、PD-1、TIM3和CTLA4的表达更高。LAG3或PD-L1抗体阻断增加了从LM-CRC分离的肿瘤内T细胞的增殖和效应细胞因子的产生，以应对多克隆和自体肿瘤特异性刺激。肿瘤内CD8+T细胞LAG3的高表达与LM-CRC患者更长的无进展生存期相关。结论：错配修复型LM-CRC可能比错配修复性原发性CRC对免疫检查点抑制剂更敏感。阻断LAG3可增强错配修复型LM-CRC的肿瘤浸润性T细胞反应，因此可能是LM-CRC新的有希望的免疫治疗靶点。

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