通过突变SOD1的基因校正鉴定人类ALS运动神经元中被破坏的途径

目的我们以前描述过柯萨奇病毒和腺病毒受体（αCAR）靶向载体，并表明小鼠腿部肌肉的肌肉注射导致腰椎运动神经元（MN）的特异性逆行转导。这里，我们使用了αCAR靶向载体，研究慢病毒表达的IGF-1在诱导神经元存活和改善SOD1G93A ALS小鼠模型的神经病理学和行为表型方面的体内神经保护作用。方法我们制作了表达IGF‐1的细胞工厂，表达携带α其表面的CAR或水泡性口炎病毒糖蛋白（VSV‐G），以比较MN转导细胞与肌肉转导细胞的神经保护作用。我们进行了α汽车IGF‐1或VSVGIGF‐1在第28天发病之前，LV进入SOD1G93A小鼠的关键肌肉。每周对运动表现、协调性和步态分析进行评估。结果我们观察到只有α汽车IGF‐1与对照组相比，LV预处理可使生存期延长50%。α汽车IGF‐1经LV治疗的动物在延长生存期期间保持了肌肉张力并有更好的运动表现。终末期脊髓样本的组织学分析进一步证实了α汽车IGF‐1与年龄匹配的对照组相比，LV治疗通过增加MN存活率来延迟疾病发作。纹状体内注射α汽车电子GFP大鼠LV导致局部神经元和胶质细胞的转导，以及嗅球远端神经元的转导。解释我们的数据表明α汽车IGF‐1该模型中的LV，支持其在ALS早期无创神经保护治疗中的候选地位。

肌萎缩性侧索硬化症是一种复杂的神经退行性疾病。动物模型的局限性阻碍了疾病病理学研究和潜在药物发现的进展。在这里，我们将回顾用于ALS研究的干细胞模型发展的最新进展。此外，我们将讨论这些基于干细胞的检测在治疗开发方面的进展。

重要信息肌萎缩侧索硬化症（ALS）是运动神经系统的一种进行性神经退行性疾病。临床研究分别通过经颅磁刺激和阈值追踪神经传导研究证明了皮层和脊髓运动神经元的超兴奋性，尽管兴奋性指标尚未在多地点临床试验中用作药效学生物标志物。目的确定依佐加滨是否降低ALS患者皮层和脊髓运动神经元的兴奋性。设计、设置和参与者这项双盲、安慰剂对照的第2阶段随机临床试验于2015年11月3日至2017年11月9日征求合格参与者的同意，并在东北ALS联盟的12个美国站点进行。参与者被随机分为相同数量的高剂量或低剂量依佐加宾组或相同的安慰剂组，并在筛选、基线检查、第6周和第8周完成了临床评估和神经生理学测量的住院访视。干预参与者被随机分为两组，一组接受600 mg/d或900 mg/d依佐加滨治疗，另一组接受10周的安慰剂治疗。主要结果和测量结果主要结果是从筛查和基线检查时的预处理平均值到第6周和第8周的全剂量治疗平均值，短期皮质内抑制（SICI；SICI−1用于分析，以反映振幅增加导致的较强抑制）的变化。次要结果包括通过经颅磁刺激测量的皮层运动神经元兴奋性水平（包括静息运动阈值）和通过阈值追踪神经传导研究测量的脊髓运动神经元兴奋度（包括强度-持续时间常数）。结果共有65名受试者被随机分为安慰剂组（23名）、依佐加宾600 mg/d组（23人）和依佐加滨900 mg/d组；男性45例（69.2%），平均年龄58.3（8.8）岁。与安慰剂组相比，900-mg/d依佐加滨组的SICI−1增加了53%（平均比率为1.53；95%CI为1.12-2.09；P=0.009）。600-mg/d依佐加滨组与安慰剂组相比，SICI−1没有变化（平均比率，1.15；95%CI，0.87-1.52；P=0.31）。600-mg/d依佐加宾组与安慰剂组相比，静息运动阈值增加（平均比率4.61；95%可信区间0.21-9.01；P=0.04），但900-mg/d依佐加宾小组与安慰剂组没有增加（平均比值1.95；95%可信范围-2.64-6.54；P=0.40）。依佐加宾通过其他几个指标导致兴奋性的剂量依赖性降低，包括900-mg/d依佐加滨组与安慰剂组的强度-持续时间常数（平均比值，0.73；95%CI，0.60-0.87；P<0.001）。结论和相关性依唑加宾降低了ALS患者的皮层和脊髓运动神经元兴奋性，这表明此类神经生理指标可作为多站点临床试验的药效学生物标志物。