线粒体转运蛋白与诊断配体复合体的结构

跨膜蛋白TSPO的配体用于脑部炎症的成像，但TSPO的常见多态性使其在人类中的应用复杂化。在这里，我们测定了哺乳动物TSPO的A147T多晶型与第一代配体PK11195配合物的三维结构和侧链动力学。我们发现A147T TSPO能够保持与野生型蛋白相同的结构和动力学特征，从而以相当的亲和力结合PK11195。我们的研究对于设计更有效的TSPO诊断和治疗配体具有重要意义。

线粒体易位蛋白（TSPO），以前称为外周苯二氮卓受体（PBR），作为诊断生物标志物和不同神经疾病的治疗靶点，受到了广泛关注。最近，对体内和体外Tspo基因缺陷模型的研究驳斥了其被认为是介导线粒体胆固醇输入以产生类固醇激素的功能基础。因此，目前对TSPO在神经系统中的功能及其在神经甾体生成中的假定药理学的理解存在着根本性的差距。在这篇综述中，我们讨论了类固醇生成细胞的一些最新发现，这些发现与以前的研究直接矛盾，并且有必要重新检查TSPO在从头开始的神经类固醇生物合成中所声称的作用。我们严格检查了不同TSPObinding药物的药理作用，特别关注测量神经甾体水平的研究。我们强调了关于TSPO的主要误解的基础，这些误解仍在文献中广泛存在，并且需要谨慎解释以避免负面影响。我们还总结了新出现的观点，这些观点为理解TSPO的分子功能指明了需要研究的新方向，只有这样才能实现该治疗靶点在医学上的真正潜力。

目的新生儿窒息（BA）是新生儿死亡和中枢神经系统（CNS）损伤的最常见原因。BA通常与新生儿癫痫发作有关，新生儿癫痫发作对抗癫痫药物的反应较差，可能导致不良的神经发育结果。使用非侵入性BA大鼠模型，我们最近报道了强效苯二氮卓类药物咪唑安定可预防约50%的幼鼠的新生儿癫痫发作。除了抗癫痫作用外，咪唑安定还具有抗炎作用，这与BA后的治疗干预密切相关。本研究的两个主要目的是：（1）咪唑安定是否减少BA的不良反应，以及（2）在药物治疗后出现或未出现新生儿癫痫发作的大鼠中，这种效果是否不同。方法窒息后14个月以上进行行为和认知测试，然后进行免疫组化分析。结果所有接受溶媒治疗的大鼠在窒息后都出现癫痫发作，并出现行为和认知异常，灰质和白质出现神经炎症，海马和丘脑出现神经变性，海马苔藓纤维在随后的几个月内发芽。窒息后直接给药咪达唑仑（1 mg/kg i.p.）可预防约50%的大鼠窒息后癫痫发作，并可预防或减少神经炎症以及窒息的行为、认知和神经退行性后果。除了丘脑的神经变性外，癫痫发作似乎与窒息的不良后果无关。解释此处确定的咪达唑仑的疾病改善作用强烈表明，该药物为改善BA.ANN NEUROL 2023的治疗和结果提供了一个有价值的选择；93:226–243