肝病的表观遗传学

乙型或丙型肝炎抗病毒治疗后肝纤维化和肝硬化的逆转，为慢性肝病患者，尤其是非酒精性脂肪性肝炎患者开发抗肝纤维化治疗的前景看好。纤维化机制主要集中在肝星状细胞上，在损伤过程中，星状细胞通过“激活”成为纤维原性肌成纤维细胞，并与确定新的药物靶点密切相关。最近的研究阐明了星状细胞基因调控和表观遗传学的途径，以及通过纤溶巨噬细胞的招募和扩增而出现的纤维化消退途径，离散炎症细胞亚群的细微反应，以及“导管反应”作为严重损伤和修复标志的鉴定。基于我们对纤维化发病机制的扩展知识，现在关注的是抗纤维化治疗的策略和用这些药物进行临床试验的监管挑战。新的治疗方法正在尝试：1）控制或治愈原发性疾病或减少组织损伤；2） 靶向受体-受体相互作用与细胞内信号转导；3） 抑制纤维生成；4）促进纤维化的解决。迫切需要在验证无创性纤维化进展和消退标记物方面取得进展，这些标记物可以取代活检并缩短临床试验的持续时间。科学和临床挑战仍然存在，然而，过去三十年在理解肝纤维化方面的稳步进展促成了一个新的转化成功故事，在不久的将来，抗纤维化疗法有望治疗慢性肝病患者。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种全球性的新兴肝病。在部分患者中，NAFLD发展为晚期形式，即非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并伴有炎症和纤维化。饱和游离脂肪酸诱导肝细胞凋亡是NASH的一个特征。NASH中的死亡信号并不总是导致细胞凋亡，但也可能导致出现促炎症和促纤维化信号的细胞存活。由于目前缺乏公认的NASH治疗方法，了解导致疾病发展和进展的分子机制很重要。本文综述了肝细胞死亡信号的最新发现，并讨论了可能的干预靶点，包括半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶、死亡受体和c-Jun N末端激酶1信号、氧化应激、内质网应激以及表观基因因子。

目的：几项研究表明，无肝炎病毒感染的肝细胞癌（HCC）比例正在增加。另一方面，据报道表观遗传改变是肝癌发生的原因。在此，我们确定了与NBNC-HCC患者背景肝组织中DNA甲基化相关的HCC危险因素。方法：我们使用HumanMethylation450 BeadChip阵列对37对病毒阳性、22对NBNC-HCC和非癌肝脏进行甲基化分析。在癌性和非癌性肝脏中选择差异甲基化CpG（DM CpG）后，我们分析了受特定HCC风险因素影响的邻近非癌性肝组织中DM CpG的DNA甲基化。结果：共有38331个CpGs被选为DM-CpGs，采用以下标准：肝癌与非癌肝β值之差≥0.15，假发现率（FDR）q<1.0E-12。随后，我们选择了与背景肝组织（FDR q<0.35）存在甲基化差异的DM-CpG。在病毒阳性患者中，肝炎病毒的类型主要与背景肝组织中甲基化的差异有关。然而，我们发现背景甲基化模式与NBNC患者的年龄最显著相关。有趣的是，在NBNC-HCC组织中也观察到DM-CpG的年龄相关甲基化差异。结论：肝炎病毒影响背景肝组织的甲基化特征。然而，背景甲基化的差异主要与NCBC-HCC患者的年龄有关；一些与年龄相关的甲基化事件可能导致老年人中NBNC-HCC的出现。