肝纤维化的细胞和分子机制

我们研究了褪黑素是否能改善四氯化碳（CCl4）治疗小鼠的纤维化并限制纤维化基因的表达。治疗组小鼠每周两次腹腔注射CCl 4 5 mL/g体重，持续4或6周。从CCl 4开始给药2周后开始，以5或10 mg/kg/d的剂量腹腔注射褪黑素。肝中Van Gieson和a-平滑肌肌动蛋白（a-SMA）阳性细胞的染色证明CCl4治疗导致纤维化。在4周和6周时，CCl 4诱导胶原蛋白I和III、转化生长因子（TGF）-b、血小板衍生生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子（CTGF），两性调节蛋白、基质金属蛋白酶（MMP）-9和金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）-1的信使RNA水平升高。在纤维化小鼠中，CTGF、两性调节蛋白、MMP-9、TIMP-1和磷酸化S-mad3的蛋白浓度也显著增加。组织病理学和血清转氨酶水平降低表明，褪黑素成功减轻了肝损伤。a-SMA的免疫组织化学染色表明，吲哚可消除肝星状细胞的活化。此外，褪黑素治疗显著抑制胶原蛋白I和III、TGF-b、PDGF、CTGF、角蛋白和磷酸化S-mad3的表达。在接受褪黑素的小鼠中，MMP-9活性降低，核因子-红细胞2型相关因子2（Nrf2）的表达增加。获得的数据表明，多种促纤维化基因通路的减弱有助于褪黑素对CCl4诱导的肝纤维化小鼠的有益作用。（翻译研究2015；165:346-357）缩写：a-SMA¼a-平滑肌肌动蛋白；CCl 4¼四氯化碳；CTGF¼结缔组织生长因子；HSC¼肝星状细胞；基质金属蛋白酶-9¼；Nrf2¼核因子类红细胞2相关因子2；PDGF¼血小板衍生生长因子；TGF-b¼转化生长因子b；TIMP-1¼金属蛋白酶组织抑制剂1 H肝纤维化是一种可逆的创伤愈合反应，可应对多种病因引起的急性或慢性细胞损伤，其特征是细胞外基质（ECM）过度沉积，导致肝功能障碍和不可逆性肝硬化。在肝纤维化形成过程中，肝星状细胞（HSC）被激活为a-平滑肌肌动蛋白（SMA）阳性的肌纤维母细胞表型，并合成多余的ECM成分，尤其是胶原蛋白。1在众多中

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肌成纤维细胞是与成纤维细胞和平滑肌细胞具有共同特征的细胞，可能具有非常异质的来源。肌成纤维细胞可来源于多种来源，包括常驻间充质细胞、上皮-间充质转化，以及来源于循环成纤维样细胞（称为纤维细胞），纤维细胞来源于骨髓干细胞或来源于骨髓前体。在正常条件下，成纤维细胞表现出较低的细胞外基质生成能力。组织损伤后，它们被炎症细胞和常驻细胞局部释放的细胞因子激活，迁移到受损组织并合成细胞外基质成分。细胞骨架和细胞表面标记物的研究表明，这些细胞具有一定程度的异质性。原因是这些细胞表达的标志物在很大程度上取决于动物的类型、年龄和纤维化的发展阶段。更好地了解分化肌成纤维细胞在不同病理状态下出现的分子机制，将有助于了解纤维化的发展及其预防和治疗